优替德隆注射液

本品主要成分为优替德隆。

辅料：丙二醇、聚氧乙烯（35）蓖麻油和无水乙醇。

本品为无色至淡黄色澄明黏稠液体。

本品联合卡培他滨，适用于既往接受过至少一种化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者。既往的化疗方案应包含一种蒽环类或紫杉类药物。

5ml：50mg。

一、推荐剂量

优替德隆注射液的推荐剂量为30mg/m²，静脉滴注1.5小时左右，每天给药一次，连续给药5天，21天为一个治疗周期。

卡培他滨的推荐剂量为1000mg/m²，每日2次口服（早晚各1次，每日总剂量2000mg/m²），在餐后30分钟内服用，连续服用14天休息7天，每21天为一个周期。有关卡培他滨用药的详细信息，请参见卡培他滨的药品说明书。

患者治疗至疾病进展或发生不可耐受的毒性。

为预防过敏反应，所有病人在接受优替德隆治疗前30-60分钟肌注或口服苯海拉明40mg，静脉注射地塞米松10mg和西米替丁300-400mg或雷尼替丁50mg，次日给药时视患者实际情况可减半或不使用地塞米松和苯海拉明。

二、剂量调整

使用本品前，需进行血常规检查，并对周围神经病进行评估。相关指标满足以下条件方可开始用药：周围神经病应≤1级，中性粒细胞计数≥1.5x10⁹/L，血小板计数≥100x10⁹/L。用药期间需定期监测血常规。优替德隆剂量调整方法见表1，卡培他滨的剂量调整参考其现行说明书。

表1：优替德隆剂量降低方案

推荐的初始剂量：30mg/m²。

第一次降低剂量：24mg/m²

第二次降低剂量：19mg/m²

需要进一步降低剂量：终止治疗。

如果出现3级周围神经病时应暂停用药并给予对症治疗，待周围神经病缓解至0-1级时恢复用药，并下调一个剂量水平，再次出现3级周围神经病时可再下调一个剂量水平，最多可下调2个剂量水平，第三次出现时则终止用药。首次出现周围神经病2级时剂量不变，第2次出现时下调1个剂量，第3次出现时再下调1个剂量；因周围神经病最多可推迟4周以使毒性恢复至1级或完全恢复。

发生4级中性粒细胞减少症或发热性中性粒细胞减少症、3级血小板减少症、3级口腔炎/呕吐/腹泻（已辅助治疗过），应进行减量。当出现2级肝、肾功能损伤，3级其它主要非血液毒性和4级血液性毒性等不良事件，优替德隆治疗最多可推迟2周以使毒性恢复至1级或完全恢复。允许因相关毒性而下调2个剂量，如果患者需要调整超过两个剂量水平，则需终止给药。

联合用药出现不良反应时，医生应根据具体的不良反应情况判断其与相关药物的关联性，如果不良反应与卡培他滨相关，应根据卡培他滨现行说明书进行剂量调整。

三、特殊人群的使用

1、儿童患者：

尚缺乏优替德隆在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。不推荐18岁以下患者使用。

2、老年患者：

优替德隆在老年患者中的使用经验有限，建议对于65岁以上的患者应根据临床情况和实验室检查指标在医师指导下慎用和调整用药剂量。

3、肝功能不全患者：

目前尚未针对肝功能不全患者进行研究，尚无中、重度肝功能不全患者的用药数据。

4、肾功能不全患者：

目前尚无针对肾功能不全患者进行的药代动力学研究，尚无肾功能不全患者的临床用药数据。

四、使用说明：

本品是一种细胞毒类抗癌药物，与其它具有潜在毒性的化合物一样，在处理本品时必须加以注意，宜带手套。如果皮肤接触溶液，应立即用肥皂和水彻底清洗皮肤，一旦接触粘膜，立即用水彻底冲洗。未稀释的注射液不要接触聚氯乙烯塑料器械或设备，且不能进行静脉滴注。稀释的药液应储藏在瓶内或塑料袋，应采用非聚氧乙烯给药设备滴注。

优替德隆注射液需用注射用生理盐水稀释（优替德隆最终浓度0.2mg/ml至0.5mg/ml），稀释后在室温下8小时内使用。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由本品引起的不良反应及其近似的发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能完全反映临床实践中的实际发生率。

一、安全性特征概述

已在384例复发或转移性乳腺癌受试者中评价了优替德隆不同剂量下单药或联合卡培他滨的安全性。优替德隆注射液单药治疗乳腺癌的安全性数据主要来源于一项Ⅱ期临床试验，共有70例转移性乳腺癌患者接受了优替德隆注射液单药（40mg/m²，每天1次，连续给药5天，21天为一个治疗周期）治疗，其中20例患者完成了6个周期（研究要求的治疗周期上限），中位治疗周期为3.5个周期。12.9%的患者需要减量使用。最常见的（≥20%）不良反应包括周围神经病、肌肉关节疼痛、疲乏无力、恶心、中性粒细胞减少、白细胞减少、腹泻和食欲减退。没有发生率超过20%的3/4级不良反应，除了周围神经病（6例，8.57%）和中性粒细胞降低（5例，7.14%）外，其他3/4级不良反应发生率都低于3%。无4级不良反应发生。

优替德隆注射液与卡培他滨联用的安全性数据主要来自一项包括267例既往接受过蒽环及紫杉类药物治疗的晚期乳腺癌患者的多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，该研究中有267例患者接受了优替德隆注射液（30mg/m²，每日1次，连续5天）联合卡培他滨（1000mg/m²，每日2次，连续14天）治疗，优替德隆的中位治疗周期数为6周期，其中78例（29.2%）受试者接受了≥8个周期的治疗。40.1%的患者进行了优替德隆的剂量调整。最常见的（≥20%）不良反应包括周围神经病、白细胞计数降低、嗜中性粒细胞计数降低、手足综合征、恶心、腹泻、乏力、丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、贫血和脱发。发生率>2%的3级及以上不良反应包括周围神经病（无4级发生）、中性粒细胞计数降低、腹泻、手足综合征、白细胞计数降低、贫血。导致终止优替德隆用药的不良反应包括周围神经病、手足综合征、贫血、中性粒细胞计数降低和天门冬氨酸氨基转移酶升高。

表3和表4列出了两项临床试验中不良反应的发生情况汇总。

表3、优替德隆单药治疗转移性乳腺癌研究中的不良反应（N=70）

1、全身性疾病及给药部位各种反应：疲乏、脱发。

2、精神病类：失眠。

3、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：肌肉关节疼痛。

4、胃肠系统疾病：恶心、腹泻、呕吐。

5、代谢及营养类疾病：食欲减退。

6、各类神经系统疾病：周围神经病、头晕、神经性疼痛、记忆力损伤。

7、肝胆系统疾病：丙氨酸氨基转移酶升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、γ-谷氨酰基转移酶升高。

8、实验室检查异常：中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血红蛋白降低、血小板计数降低。

表4、优替德隆联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌Ⅲ期临床试验中的常见不良反应（发生率≥10%）

1、全身性疾病及给药部位各种反应：疲乏、脱发。

2、皮肤及皮下组织类疾病：手足综合征。

3、精神病类：失眠。

4、胃肠系统疾病：恶心、腹泻、呕吐、便秘。

5、代谢及营养类疾病：食欲下降。

6、各类神经系统疾病：周围神经病、头晕。

7、肝胆系统疾病：天门冬氨酸氨基转移酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、血胆红素升高。

8、实验室检查异常：白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、贫血、血红蛋白降低、红细胞计数下降、血小板计数降低。

晚期乳腺癌Ⅲ期临床试验中，联合治疗组有19例（7.1%）受试者、卡培他滨单药组有14例（10.8%）受试者发生了严重不良事件（SAE），其中发生率>1%的SAE有腹泻（联合组和卡培他滨单药组分别为1.1%和1.5%）、血胆红素升高（卡培他滨单药组2.3%）。

对聚氧乙烯（35）蓖麻油严重过敏者禁用。

1、周围神经病

周围神经病是本品最常见的不良反应，也是最常导致中止治疗的不良反应。周围神经病以感觉神经病变为主，多表现为手足麻木或疼痛。发生1级周围神经病通常不影响用药，2级及以上的周围神经病可降低给药剂量、延迟或中断治疗及对症治疗，绝大多数患者可恢复至1级或者更好。优替德隆注射液导致的周围神经病有一定的蓄积性，随着用药周期的增加，发生周围神经病的可能性逐渐增加。首次2级或以上周围神经病发生时间的中位数为7.86（0.1-71.7）周，2级或以上周围神经病患者的中位缓解时间为2.57（0.3-68.4）周；首次3级周围神经病发生时间的中位数为10.29（0.1-33.9）周，3级周围神经病患者的中位缓解时间为3.29（0.3-35.9）周，96%的发生3级周围神经病的患者可以缓解到1级或更好；联合治疗组未报告有4级周围神经病发生。

建议在用药过程中应密切监测周围神经病的症状，如感觉过敏、感觉减退、感觉异常、神经痛等。出现3级异常症状时应暂停用药，进行对症处理，直至不良反应缓解至≤1级或用药前水平恢复用药时应减量使用（详见剂量调整）。

2、血液学毒性

血液学毒性主要表现为白细胞计数降低、中性粒细胞计数降低、贫血等。在乳腺癌Ⅲ期随机对照研究中，优替德隆与卡培他滨联合治疗方案下（n=267）与任一治疗药物相关的血液学不良反应发生率分别为：中性粒细胞计数降低49.4%，白细胞计数降低50.6%，血红蛋白降低17.2%；血小板计数降低10.1%，卡培他滨单药组（n=130）的血液学不良反应发生率分别为：中性粒细胞计数降低43.1%，白细胞计数降低45.4%，血红蛋白降低13.8%，血小板计数降低15.4%。其中≥3级血液学不良反应发生率分别为：优替德隆与卡培他滨联合治疗方案下中性粒细胞计数降低12.7%，白细胞计数降低5.2%，血红蛋白降低0.4%，血小板计数降低0%；卡培他滨单药组中性粒细胞计数降低10.8%，白细胞计数降低5.4%，血红蛋白降低0.8%，血小板计数降低3.1%。

在用药过程中，建议每周进行一次血常规检查。当出现≥3级血液学不良反应时，应进行对症处理和暂停用药，至少隔天进行一次血常规检查，待相关血液学不良反应缓解至用药条件后可以恢复用药（详见【用法用量】血液学不良反应的处理和剂量调整）。联合卡培他滨使用，发生需要进行剂量调整的血液学毒性时，须同时参考卡培他滨说明书。

3、肝毒性

优替德隆联合卡培他滨用于复发或转移性乳腺癌治疗的肝功能异常发生率为43.4%，主要表现为转氨酶升高（包括AST和ALT升高）、胆红素升高，以1-2级为主，仅1.9%（5例）发生3级肝功能异常的患者需要暂停或调整优替德隆剂量，经暂停或调整剂量后均可恢复。临床试验中首次发生肝功能异常的时间平均为用药后第11.59周（范围：0.7周-81.9周）。

在开始本品治疗及后续各次给药前，应监测患者的肝功能。若发生血清转氨酶和/或总胆红素升高，应根据需要降低本品给药剂量或终止治疗（参见【用法用量】）。中、重度肝功能不全可能面临肝脏毒性风险，不推荐使用。联合卡培他滨使用，发生需要进行剂量调整的肝毒性时，须同时参考卡培他滨说明书。

4、超敏反应

已知对聚氧乙烯（35）蓖麻油有严重过敏史的患者禁用优替德隆治疗。为预防过敏反应，所有病人在接受优替德隆治疗前应用地塞米松，苯海拉明和H2受体拮抗剂进行预处理，并在治疗中严密监测过敏反应（如潮红、皮疹、呼吸困难、支气管痉挛等），如发生严重过敏反应，应立即停止输注优替德隆，并积极给予支持治疗（如肾上腺素、糖皮质激素等）。优替德隆既往临床研究中尚未观察到超敏反应的发生。

1、孕妇

目前尚无优替德隆用于妊娠期女性的相关资料。非临床研究提示本品可能具有生殖毒性潜力。建议育龄女性在接受优替德隆治疗期间和治疗结束后至少8周内应采用必要的避孕措施。如在妊娠期间使用，或患者在用药期间怀孕，应告知患者可能对胎儿产生的危害，包括发育障碍和严重畸形。妊娠期间，本品仅在对母亲的潜在益处大于风险时才可以使用。

2、哺乳期妇女

本品是否经人乳汁分泌尚不确定。由于优替德隆可能致哺乳幼儿出现严重不良反应，建议哺乳期妇女在接受优替德隆治疗时停止授乳。

目前尚无优替德隆用于18岁以下患者的安全性和有效性的数据。

优替德隆用于65岁及以上患者的经验有限。

本品尚未开展药物相互作用临床研究。体外研究提示，优替德隆主要通过氧化反应和酯水解反应代谢。联用相关代谢酶的抑制剂或诱导剂时应当谨慎。

在目前已完成的本品单药Ⅱ期临床试验中，发生1例接受过量优替德隆（应以40mg/m²/天进行5天给药，但错误的在一天内给予了180mg/m²，本周期就没有继续给药），但患者耐受性好，没有引起不良事件发生。在联合用药的Ⅲ期临床试验中，1例患者也发生同样的一次性过量给予试验药物（30mg/m²vs120mg/m²），患者耐受性好，没有引起不良事件发生。

对于优替德隆用药过量，没有已知的解毒剂。

优替德隆为埃坡霉素B衍生物，可促进微管蛋白聚合并稳定微管结构，诱导细胞亡。优替德隆可抑制多种肿瘤细胞系（乳腺癌MCF-7、前列腺癌PC-3、肝癌HepG2、非小细胞肺癌NCI-H460、神经胶质瘤SF-268、早幼粒细胞白血病HL-60、T细胞白血病CCRF-CEM）和多药耐药肿瘤细胞系（乳腺癌NCl/ADR-Res、结肠癌LS1034、结肠癌HCT-15、早幼粒细胞白血病HL60/MX2、T细胞白血病CEM/C2）的体外增殖。

1、遗传毒性

优替德隆Ames试验、CHL染色体畸变试验和ICR小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

优替德隆未进行生殖毒性试验。在大鼠重复静脉注射优替德隆3个月（2.5、50和10.0mg/kg）毒性试验中，中、高剂量组（以体表面积计，中剂量组约相当于人推荐剂量的0.75倍）可见睾丸曲细精管萎缩，精子生成减少，部分附管内可见生精细胞碎片。在犬重复静脉注射优替德隆3个月（1、2和3mg/kg）毒性试验中，高剂量组（以体表面积计，约相当于人推荐剂量的1.5倍）可见睾丸曲细精管上皮空泡样改变，各级生精细胞减少，附管内少精、无精。

3、致癌性

优替德隆未开展致癌性研究。

本品单次静脉滴注25-225mg/m²剂量下，实体瘤患者中优替德隆的AUC基本与剂量呈比例，消除半衰期为9.8±1.3h-16.1±1.7h（平均值±标准差）。

联用卡培他滨2000mg/m²/天时，本品静脉滴注30mg/m²，每天1次，连续给药5天剂量下，乳腺癌患者第1天和第5天给药后，血浆中优替德隆的平均达峰时间均为1.5h（输注结束时）：消除半衰期分别是9.55±2.7h和10.43±2.42h：AUC_0-24h分别为2513.33±799.93h·ng/ml和2675.88±790.68h·ng/ml；Cmax分别为1045.33±396.48ng/ml和807.50±276.23ng/ml；表观分布容积分别为165.04±39.58/L/m²和168.97±82.56L/m²：清除率分别为12.71±4.65L/h/m²和11.17±3.93L/h/m²（平均值±标准差）。连续给药5天后，优替德隆在血浆中没有明显蓄积，药代动力学行为没有发生明显变化。

体外研究提示，优替德隆的主要代谢途径为氧化反应和酯水解反应。实体瘤患者单次给药后尿中未检测到原形药物优替德隆。

特殊人群药代动力学

本品尚无肝功能损害患者、肾功能损害患者、老年人和儿科人群的药代动力学试验数据。

药代动力学相互作用

本品尚未开展药物相互作用临床研究。体外人肝微粒体研究提示，优替德隆在临床剂量相应的浓度下不太可能对CYP2C9、CYP2B6、CYP2D6、CYP2C8、CYP1A2、CYP2C19和CYP3A4产生明显的抑制或诱导作用。

避光，密闭，2-8℃保存。

YBH01772021。

国药准字H20210011。