羟乙磺酸达尔西利片

本品活性成份为羟乙磺酸达尔西利。

辅料：甘露醇，预胶化淀粉，微晶纤维素，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，低取代羟丙纤维素，聚乙二醇400，薄膜包衣预混剂（胃溶型）（羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇400）。

本品为白色薄膜衣片，除去包衣后显类白色至淡黄色。

本品适用于激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者：与芳香化酶抑制剂联合使用作为初始内分泌治疗；与氟维司群联合用于既往曾接受内分泌治疗后出现疾病进展的患者。

50mg；125mg；150mg。

本品应在有抗肿瘤药物治疗经验的医生指导下用药。

推荐剂量和给药方法    

达尔西利推荐剂量为150mg，每日一次。每天大约同一时间服药，服药前、后1小时禁食，连续服用21天，之后停药7天，28天为一个治疗周期。如果患者漏服一次，当天不需要补服，下一次按计划服药即可。    

当与达尔西利联用时，氟维司群的推荐剂量为每次500mg，分别在第1、15、29天给药，之后每月一次，有关氟维司群用药的详细信息，请参见氟维司群的药品说明书。    

当与达尔西利联用时，芳香化酶抑制剂使用具体请参见批准的说明书中的剂量方案给药。    

治疗用药应持续直到疾病进展或出现不能耐受的不良反应。    

接受达尔西利联合内分泌治疗的绝经前/围绝经期女性应根据现有临床实践标准同时接受促性腺激素释放激素激动剂治疗。

剂量调整

药物不良反应所致的剂量调整    

治疗过程中如患者出现不良反应，可通过暂停给药、剂量下调或者永久停药进行管理。对于中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低等血液学不良反应可首先进行对症治疗并密切观察。对症治疗后仍未缓解的不良反应，可参考表1原则对达尔西利进行暂停用药或/和下调剂量，剂量调整方案参见表2。针对达尔西利常见不良反应的管理可参考[注意事项]。

表1  针对不良反应推荐的达尔西利剂量调整方案

1、血液学毒性

CTCAE级别1或2级：无需剂量调整。

CTCAE级别3级：暂停服用达尔西利，直至恢复至≤2级。当首次出现的3级不良反应在恢复至≤2级时，以相同剂量开始下一治疗周期。当3级不良反应多次发生时，恢复后可考虑下调一个剂量重新开始治疗。

CTCAE级别4级；3级及以上发热伴中性粒细胞减少症：暂停服用达尔西利，直至恢复至≤2级。当首次出现4级不良反应或3级及以上发热伴中性粒细胞减少症时，恢复后可考虑相同剂量或下调一个剂量重新开始治疗。

2、非血液学毒性

CTCAE级别1或2级：无需剂量调整。

CTCAE级别3级及以上：暂停服用达尔西利，直至恢复至≤2级。以同样剂量或下调一个剂量重新开始治疗。

表2  达尔西利剂量调整方法

推荐初始计量：150mg，每日一次。

第一次剂量下调：125mg，每日一次。

第二次剂量下调：100mg，每日一次。

如需进一步降低剂量至100mg/天以下，则终止治疗。

特殊人群的使用

儿童或青少年：    

尚缺乏达尔西利在18岁以下儿童和青少年患者中的安全性和有效性数据。不推荐18岁以下患者使用。

老年人：    

≥65岁的老年患者建议在医生的指导下使用达尔西利。

肝功能不全：    

目前尚无针对肝功能不全患者进行的达尔西利药代动力学研究。根据达尔西利在820例肝功能正常或轻度异常的晚期乳腺癌患者和健康受试者中的群体药代动力学分析，未见肝功能相关指标（如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、白蛋白等）对达尔西利的表观清除率和中央室表观分布容积有明显影响。轻度肝功能不全患者服用本品无需进行额外剂量调整（见[临床药理]）。    

鉴于中度或重度肝功能不全患者使用达尔西利的安全性和有效性尚不明确，不建议中度或重度肝功能不全患者使用达尔西利。

肾功能不全：    

目前尚无针对肾功能不全患者进行的达尔西利药代动力学研究。根据达尔西利在820例肾功能正常或轻度异常的晚期乳腺癌患者和健康受试者中的群体药代动力学分析，未见肾功能相关指标（如肌酐、肌酐清除率等）对达尔西利的表观清除率和中央室表观分布容积有明显影响。轻度肾功能不全患者服用本品无需进行额外剂量调整（见[临床药理]）。    

鉴于中度或重度肾功能不全患者使用达尔西利的安全性和有效性尚不明确，不建议中度或重度肾功能不全患者使用达尔西利。

合并使用细胞色素P450 3A4（CYP3A4）抑制剂    

达尔西利治疗期间应避免合并使用CYP3A4强抑制剂。如必须使用，应考虑暂停达尔西利。在停止使用CYP3A4强抑制剂且至该药物清除3-5个半衰期后，可恢复达尔西利用药至合并使用CYP3A4强抑制剂前的给药剂量和频率（见[药物相互作用]）。    

达尔西利治疗期间应避免合并使用CYP3A4强诱导剂或中等诱导剂（见[药物相互作用]）。

本说明书描述了在临床试验中观察到的判断为可能由达尔西利和/或内分泌治疗引起的不良反应及其发生率。由于每项临床试验的条件各不相同，在一个临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个临床试验观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

一、安全性概述

达尔西利的安全性数据来自一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验（SHR6390-Ⅰb/Ⅱ-201研究）和两项Ⅲ期临床试验（包括SHR6390-Ⅲ-301、SHR6390-Ⅲ-302研究）中接受达尔西利（≥150mg）联合内分泌治疗的共计606例患者的汇总数据。中位达尔西利暴露时间为18.1个月（范围：0-41个月）；其中有33.3%的患者发生达尔西利剂量下调。

达尔西利联合内分泌治疗用于复发或转移性乳腺癌治疗中最常见（发生率≥10%）的不良反应包括：中性粒细胞计数降低（98.5%）、白细胞计数降低（97.9%）、贫血（64.9%）、血小板计数降低（53.8%）、皮疹（24.1%）、恶心（17.3%）、骨骼肌肉疼痛（17.2%）、淋巴细胞计数降低、乏力和尿路感染（各13.9%）、口腔黏膜炎（13.5%）、血肌酐升高（12.0%）以及低钾血症（10.6%）。发生率≥2%的严重程度在3级及以上的不良反应包括：中性粒细胞计数降低（85.8%）、白细胞计数降低（66.5%）、贫血（5.8%）、血小板计数降低（5.4%）以及淋巴细胞计数降低（4.5%）。

二、不良反应列表

在以下表格中，不良反应按MedDRA系统器官分类和频率的顺序列出。频率分级包括：十分常见（≥1/10）、常见（≥1/100至＜1/10）、偶见（≥1/1000至＜1/100）、罕见（≥1/10000至＜1/1000）、十分罕见＜1/10000）和未知（不能根据现有数据估计频率）。表3达尔西利联合内分泌治疗的临床研究中报告的不良反应（N=606）

1、感染和侵染类疾病：十分常见尿路感染。常见下呼吸道感染。

2、各类检查：十分常见中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、血小板计数降低、淋巴细胞计数降低、血肌酐升高。常见单核细胞计数降低。

3、血液及淋巴系统疾病：十分常见贫血。偶见发热性中性粒细胞减少症。

4、胃肠系统疾病：十分常见恶心、口腔黏膜炎。常见便秘、牙疼。

5、代谢及营养类疾病：十分常见低钾血症。常见低钙血症、低磷酸血症。

6、皮肤及皮下组织类疾病：十分常见皮疹。常见瘙痒症、脱发。

7、全身性疾病及给药部位各种反应：十分常见乏力。

8、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：十分常见骨骼肌肉疼痛。

9、心脏器官疾病：常见心悸。

10、各类神经系统疾病：常见头痛。

三、特定不良反应描述

中性粒细胞减少症

在接受达尔西利联合内分泌治疗的606例患者中，98.5%患者发生与药物相关的中性粒细胞计数降低，85.8%患者发生3级及以上的中性粒细胞计数降低，0.3%患者发生发热性中性粒细胞减少症。中性粒细胞计数降低的中位至首次事件发生时间是27天，3级及以上的该类事件中，中位单次持续时间为3天。28.2%患者发生了剂量下调，仅有1例（0.2%）患者因中性粒细胞计数降低导致永久停药。

已知对达尔西利或本品任何成份过敏者禁用。

1、中性粒细胞减少症    

建议在达尔西利治疗开始前、每个周期开始时、前两个治疗周期的第15天以及出现临床指征时监测全血细胞计数。对于出现3级及以上中性粒细胞减少症的患者，通过剂量暂停、使用G-CSF和/或剂量下调进行处理，并进行密切监测（见[用法用量]和[不良反应]）。医生应告知患者立即报告任何发热事件。

2、与CYP3A4抑制剂或诱导剂联合使用    

与CYP3A4强抑制剂同时使用可导致达尔西利暴露量增加，有毒性增加的风险（见[药物相互作用]）。达尔西利治疗期间应避免合并使用CYP3A4强抑制剂。如必须使用，应考虑暂停达尔西利；在停止使用CYP3A4强抑制剂且至该药物清除3-5个半衰期后，可恢复达尔西利用药至合并使用CYP3A4强抑制剂前的给药剂量和频率（见[用法用量]和[药物相互作用]）。尚未开展达尔西利与CYP3A4中等抑制剂的体内相互作用研究，如合并使用CYP3A4中等抑制剂，可能会增加达尔西利的暴露量，应密切监测不良反应（见[药物相互作用]）。    

与CYP3A4强诱导剂或中等诱导剂同时使用可导致达尔西利暴露量降低，有降低疗效的风险（见[药物相互作用]）。因此，应避免达尔西利与CYP3A4强诱导剂或中等诱导剂合用（见[用法用量]）。

1、有生育能力的女性    

接受达尔西利治疗的有生育能力的女性，应在治疗期间以及治疗结束后7个月内采取有效的避孕措施（见[药理毒理]）。

2、孕妇    

尚缺乏关于孕妇使用达尔西利的数据。动物研究显示达尔西利具有生殖毒性（见[药理毒理]）。不建议孕妇使用达尔西利。

3、哺乳期妇女    

尚未在人体或动物中进行相关研究以评价达尔西利对乳汁生成、是否存在于母乳中或对母乳喂养婴儿的影响。尚不清楚达尔西利是否会分泌至人乳汁中。建议哺乳期妇女在接受达尔西利治疗期间停止母乳喂养。

目前尚无达尔西利用于18岁以下患者的安全性和有效性数据。

在接受达尔西利（≥150mg）联合内分泌治疗的606例患者中，101例（16.7%）为65岁及以上患者。尚未发现上述患者与年轻患者在达尔西利的安全性或有效性方面存在明显差异。建议老年患者应在医生指导下使用。

体外人肝微粒体及重组酶代谢研究显示，CYP3A4是达尔西利的主要代谢酶，CYP2C9和CYP2C8也介导了部分代谢反应。达尔西利对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A无明显直接抑制作用。达尔西利对CYP3A有还原型辅酶Ⅱ（NADPH）依赖性的时间依赖性抑制作用。体外酶诱导试验显示，达尔西利对CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4无明显诱导作用。

1、达尔西利与CYP3A4强抑制剂的药物相互作用

在一项18例健康受试者中的药物相互作用研究结果显示，50mg达尔西利联合200mg伊曲康唑（CYP3A4强抑制剂）用药后，达尔西利在受试者体内的暴露量较单用达尔西利时明显增加，AUC_0-t，AUC_0-∞和C_max分别约增加了110.8%，105.1%和70.7%。达尔西利治疗期间，应避免合并使用CYP3A4强抑制剂，包括但不限于：伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、特拉匹韦和葡萄柚或葡萄柚汁（见[用法用量]和[注意事项]）。

尚未开展达尔西利与CYP3A4中等抑制剂的体内相互作用研究，如合并使用CYP3A4中等抑制剂，可能会增加达尔西利的暴露量，应密切监测不良反应（见[注意事项]）。

2、达尔西利与CYP3A4强或中等诱导剂的药物相互作用

在一项18例健康受试者中的CYP3A4强诱导剂药物相互作用研究结果显示，150mg达尔西利联合600mg利福平（CYP3A4强诱导剂）用药后，达尔西利在受试者体内的暴露量较单用达尔西利时明显降低，AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max分别约降低了80.5%，80.7%和64.0%。另一项20例健康受试者中的CYP3A4中等诱导剂药物相互作用研究结果显示，150mg达尔西利联合600mg依非韦仑（CYP3A4中等诱导剂）用药后，达尔西利在受试者体内的暴露量较单用达尔西利时明显降低AUC_0-t、AUC_0-∞和C_max分别约降低了66.0%、67.2%和43.8%。达尔西利治疗期间应避免合并使用CYP3A4强或中等诱导剂，包括但不限于：卡马西平、恩扎卢胺、阿帕他胺、米托坦、苯妥英钠、利福平、圣约翰草、波生坦、依非韦伦、依曲韦林、苯巴比妥、扑米酮和达拉菲尼（见[注意事项]）。

3、达尔西利与转运蛋白的相互作用

体外研究数据显示，达尔西利是P-糖蛋白（P-gp）底物；达尔西利对P-gp和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）有一定抑制作用，达尔西利与P-gp底物类药品（如，地高辛、达比加群、非索非那丁）或BCRP底物类药品（如，瑞舒伐他汀、柳氮磺胺吡啶）合并使用或可增加它们的暴露量。此外，基于体外数据，达尔西利在体内存在抑制有机阴离子转运多肽（OATP1B1，OATP1B3）和多药及毒素外排转运蛋白1（MATE1）的风险，与OATP1B1/OATP1B3底物类药品（如，普伐他汀、瑞格列奈、格列苯脲）或MATE1底物类药品（如，二甲双胍）合并使用或可增加它们的暴露量。

4、达尔西利与奥美拉唑抑酸药物的药物相互作用

在一项20例健康受试者中的与奥美拉唑抑酸药物相互作用研究结果显示，150mg达尔西利联合40mg奥美拉唑（抑酸药物）用药后，联合奥美拉唑用药阶段与单药阶段达尔西利的C_max、AUC_0-t和AUC_0-∞的最小二乘几何均数比值（联用/单药）及其90%置信区间分别为0.948（0.853，1.054）、1.084（1.005，1.170）、1.097（1.015，1.185），90%置信区间均包含在0.80至1.25之间，表明奥美拉唑对达尔西利的PK特征和暴露（C_max、AUC_0-t和AUC0_-∞）没有临床显著的影响。

在临床试验中尚未报告过达尔西利药物过量的案例。

目前尚无已知的用于达尔西利药物过量的解毒剂。对达尔西利药物过量的治疗应包括常规支持性疗法。

达尔西利是一种周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4和6）的抑制剂。达尔西利可降低CDK4和6信号通路下游的视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化水平，并诱导细胞G1期阻滞，从而抑制Rb阳性肿瘤细胞的增殖。

1、遗传毒性

达尔西利Ames试验和体外CHL细胞染色体畸变试验结果均为阴性，小鼠体内微核试验结果为阳性。

2、生殖毒性

生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前28天至交配时，雌性大鼠于交配前14天至妊娠第6天分别经口给予达尔西利10、30、100mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于临床最大推荐剂量（MRHD）150mg/天的0.65、1.9、6.5倍）。100mg/kg/天剂量组可见雄性大鼠体重增长缓慢伴随摄食量下降，睾丸相对重量升高，以及妊娠雌性大鼠体重增长缓慢，各剂量组均未见对生殖功能和胚胎发育产生不良影响。雄性和雌性大鼠生育力和早期胚胎发育的未见不良反应剂量（NOAEL）均为100mg/kg/天。胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予达尔西利50、100、200mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于MRHD的3.2、6.5、12.9倍），孕鼠可见剂量相关性的体重增长减慢和摄食量降低，胎仔可见活胎重量，顶臀长降低，骨化点减少和骨化延迟，200mg/kg/天剂量组可见母体死亡，胎仔尾长减短和脑室扩大增多。妊娠兔于器官发生期经口给予达尔西利3、10、30mg/kg/天（以AUC_last计，分别相当于MRHD的0.13、1.7、9.6倍），30mg/kg/天剂量组可见胎兔窝重，平均胎重降低，死胎率增加，兔胚胎-胎仔发育毒性NOAEL为10mg/kg/天。达尔西利可透过胎盘屏障。

3、致癌性

达尔西利尚未开展致癌性研究。

密封，不超过25℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

国药准字H20210054。