德谷胰岛素利拉鲁肽注射液

活性成分：德谷胰岛素和利拉鲁肽（采用重组DNA技术，利用酿酒酵母制成）。1ml溶液含有100单位德谷胰岛素和3.6mg利拉鲁肽。每支预填充注射笔装有3ml溶液，含有300单位德谷胰岛素和10.8mg利拉鲁肽。1剂量单位含1单位德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽。

本品以苯酚作为抑菌剂，每100ml本品中含有苯酚0.570g。

其他成份：甘油、醋酸锌、盐酸（用于调节pH值）、氢氧化钠（用于调节pH值）、注射用水。

本品为无色或几乎无色的澄明液体。

本品适用于血糖控制不佳的成人2型糖尿病患者，在饮食和运动基础上联合其他口服降糖药物，改善血糖控制。

每支3ml，含300单位德谷胰岛素和10.8mg利拉鲁肽。

用量

本品每日一次皮下注射给药。可在一天中的任何时间进行给药，最好在每天相同时间给药。

本品的剂量应视患者个体需求而定。建议根据空腹血糖进行剂量调整来优化血糖控制。

如果患者体力活动增加、日常饮食改变或发生伴随疾病，可能需要调整剂量。遗漏用药的患者，建议他们一经发现，立即补药，并恢复常规的每日一次给药方案。两次注射之间应至少保证间隔8小时。这也适用于无法在每天的同一时间点给药的患者。

本品按剂量单位进行给药。每剂量单位含1单位德谷胰岛素和0.036mg利拉鲁肽。预填充注射笔可以1剂量单位为增量，一次注射1至50剂量单位。本品的最大日剂量为50剂量单位（50单位德谷胰岛素和1.8mg利拉鲁肽）。注射笔剂量计数器显示剂量单位的数量。

联合口服降糖药

本品推荐起始剂量为10剂量单位（10单位德谷胰岛素和0.36mg利拉鲁肽）本品可以联合现有口服降糖药物。当本品联合磺脲类药物时，应考虑减少磺脲类药物的剂量（见【注意事项】）。

从胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂转换

在起始本品之前，应停止使用GLP-1受体动剂。从GLP-1受体激动剂转换时，本品的推荐起始剂量为16剂量单位（16单位德谷胰岛素和0.6mg利拉鲁肽）（见【临床试验】）。不应超过推荐起始剂量。如果从长效GLP-1受体激动剂转换（例如每周一次给药），则应考虑其延长的作用时间。应在拟定的下次使用长效GLP-1受体激动剂时，起始本品治疗。建议在转换期间以及随后数周内密切监测血糖。

从含基础胰岛素成分的任意胰岛素治疗转换

起始本品之前，应停止其它胰岛素治疗。从含有基础岛素成分的任意胰岛素治疗转换时，本品的推荐起始剂量为16剂量单位（16单位德谷胰岛素和0.6mg利拉鲁肽）（见【注意事项】【临床试验】），不应超过推荐起始剂量，但在特定患者中为避免低血糖可降低起始剂量。建议在转换期间及随后数周内密切监测血糖。

特殊人群

老年患者（≥65岁）

本品可用于老年患者。应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。

肾功能不全

当本品用于轻度、中度或重度肾功能不全的患者时，应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。不建议终末期肾病的患者使用本品（见【临床试验】和【药代动力学】）。

肝功能不全

本品可用于轻度或中度肝功能不全的患者。应加强血糖监测，并进行个体化剂量调整。由于包含利拉鲁肽组分，不建议将本品用于重度肝功能不全的患者（见【药代动力学】）。

给药方法

本品仅供皮下注射使用。不可静脉或肌内注射。

本品应在大腿、上管或腹部皮下注射给药。应始终在同一区域内轮换注射部位，以降低脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性风险（见【不良反应】和【注意事项】）。有关给药的更多说明，见使用、操作和处理说明。

切勿从预填充注射笔的笔芯中将本品抽入注射器中（见【注意事项】）应指导患者始终使用新的针头。胰岛素笔针头重复使用可增加针头堵塞风险，从而可能导致用药剂量不足或用药过量。如果发生针头堵塞，患者必须按照药品说明书中的操作指南来进行处理（见使用、操作和处理说明）。

使用、操作和处理说明

预填充注射笔应与诺和针注射针头配合使用。

预填充注射笔仅供一人使用。

如注射液不呈澄明和无色，切勿使用。

本品冷冻后不得使用。

每次应使用新针头。针头不得重复使用。每次注射后，患者应丢弃针头。如针头堵塞，患者应按照操作指南中的说明进行处理。

按照当地法规对未使用的药品或废弃物进行处置。

请参见本说明书随附的详细操作指南。

一、安全性特征总结

本品临床开发项目共包含大约1900例受试者接受本品治疗。

本品治疗期间，最常报告的不良反应为低血糖和胃肠道不良反应（见下文部分不良反应的描述）。

二、不良反应汇总表

以下按系统器官分类和频率列出了与本品相关的不良反应。频率分类定义如下：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100-<1/10）；偶见（≥1/1000-<1/100）；罕见（≥1/10000-<1/1000）十分罕见（<1/10000）；未知（根据现有数据无法估计）。

表1在Ⅲ期对照研究中报告的不良反应

1、免疫系统疾病：偶见荨麻疹、超敏反应。未知速发严重过敏反应。

2、代谢及营养疾病：十分常见低血糖。常见食欲减退。偶见脱水。

3、胃肠系统疾病：常见恶心、腹泻、呕吐、便秘消化不良、胃炎、腹痛、胃食管反流病、腹胀。偶见打嗝、肠胃气胀。未知胰腺炎（包括坏死性胰腺炎）。

4、肝胆系统疾病：偶见胆石症、胆囊炎。

5、皮肤及皮下组织类疾病：偶见皮疹、瘙痒症、获得性脂肪营养不良。未知皮肤淀粉样变性。

6、全身性疾病及给药部位各种反应：常见注射部位反应。未知外周水肿。

7、各类检查：常见脂肪酶升高、淀粉酶升高。偶见心率升高。

三、部分不良反应的描述

1、低血糖

如果本品剂量高于需要量，可能引发低血糖。严重低血糖可能引起意识丧失和/或惊顾，并可能导致大脑功能暂时性或永久性损害，甚至导致死。低血糖症状通常突然发生，可能包括冷汗、皮肤冰凉和苍白、疲乏紧张不安或顾抖、焦虑、异常疲乏或无力、意识错乱、难以集中注意力、嗜睡、过度饥饿、视力变化、头痛、恶心和心悸。有关低血糖的频率（见【临床试验】）。

2、过敏反应

本品的过敏反应症状体征表现为荨麻疹（0.3%接受本品治疗的患者）、皮疹（0.7%）、瘙痒（0.5%）和/或面部水肿（0.2%）。在利拉鲁肽上市后使用中，已报告了少数伴随其他症状（如低血压、心悸、呼吸困难和水肿）的速发严重过敏反应病例。速发严重过敏反应可能是致命的。

3、胃肠道不良反应

在本品治疗开始时，胃肠道不良反应可能会更频繁，并通常在持续治疗的几天内或几周内减轻。7.8%患者报告了恶心，大多数患者的恶心量一过性。在治疗过程中的任何时间点，每周出现恶心的患者比例低于4%。分别有7.5%和3.9%的患者报告了腹泻和呕吐。本品发生恶心和腹泻频率为“常见，而利拉鲁肽的频率为“十分常见”。此外，3.6%的本品治疗患者报告出现便秘、消化不良、胃炎、腹痛、胃食管反流病、腹胀、打嗝、肠胃气胀和食欲减退。

4、胆石症和胆囊炎

利拉鲁肽

在利拉鲁肽血糖控制试验中，利拉鲁肽组和安慰剂组的胆石症发生率均为0.3%。利拉鲁肽组和安慰剂组的胆囊炎发生率均为0.2%。在一项心血管结局试验（LEADER试验）中，在标准治疗基础上，利拉名肽组胆石症的发生率为1.5%（3.9例/1000患者观察年），安慰剂组胆石症的发生率为1.1%（2.8例/1000患者观察年）。利拉肽组的急性胆炎的发生率为1.1%（2.9例/1000患者观察年），安慰剂组的急性胆囊炎的发生率为0.7%（1.9例/1000患者观察年）。

5、外周水肿

含胰岛素的产品（包括本品）可能导致钠潴留和水肿，尤其是经过强化治疗使得既往控制较差的代谢状态快速改善时。

6、注射部位反应

2.6%的本品治疗患者报告出现注射部位反应（包括注射部位血肿、疼痛出血、红斑、结节、肿胀、变色、瘙痒、皮肤增温和注射部位肿块）。这些反应通常为轻度、一过性，且通常在继续治疗期间消失。

7、皮肤及皮下组织疾病

注射部位可能会出现脂肪营养不良（包括脂肪组织增生、脂肪组织萎综）和皮肤淀粉样变性，并延缓局部胰岛素的吸收。在特定注射区城内持续轮换注射部位可能有助于减少或防止出现这些反应（见【不良反应】）。

8、实验室检查

脂肪酶和淀粉酶

利拉鲁肽

在一项肾功能不全患者血糖控制试验中，观察到了利拉鲁肽组患者中的脂肪酶和淀粉酶较基线平均升高33%和15%，而安慰剂组的患者脂肪酶平均降低3%、淀粉酶平均升高1%。

在心血管结局试验（LEADER试验）中，常规检测血清脂肪酶和淀粉酶。7.9%利拉鲁肽组患者，在治疗期间任何时间点出现脂肪酶大于或等于3倍正常值上限，而安慰剂组患者中的相应比例为4.5%：1%利拉鲁肽组患者，在治疗期间任何时间点出现淀粉酶大于或等于3倍正常值上限，安慰剂组患者中的比例为0.7%。

在未出现其它胰腺炎体征和症状的情况下，尚不清楚利拉鲁肽引发脂肪陆或淀粉酶升高的临床意义（见【注意事项】）

9、心率升高

在本品临床试验中，观察到心率相对基线平均增加2-3次/分钟。在LEADER试验中，未观察到利拉鲁肽（本品的一种组分）导致的心率升高对心血管事件风险的长期临床影响。

对任一种或两种活性成分或者本品中任何一种辅料过敏者。

存在甲状腺髓样癌（MTC）既往史或家族史的患者，或罹患多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）的患者，见【注意事项】。

发生低血糖期间，见【注意事项】。

本品不能用于1型糖尿病患者，也不能用于治疗尿病酮症酸中毒。

1、低血糖

如果本品剂量高于患者所需剂量，可能引发低血糖。遗漏进餐或进行计划外的剧烈运动可能会导致低血糖。当与磺脲类药物联合用药时，可通过减少磺脲类药物的剂最以降低低血糖的风险。合并肾脏、肝脏疾病或合并影响肾上腺、垂体或甲状腺的疾病可能需要调整本品剂量。血糖控制显改善的患者（例如通过强化治疗）低血糖的常规先兆症状可能发生变化，必须给出相应建议。长期糖尿病的患者低血糖常规先兆症状（见【不良反应】）可能消失。本品的长效作用可能延缓低血糖的恢复。

2、高血糖

剂量不足和/或停止降糖治疗可能会导致高血糖，并可能导致高渗性昏迷。如果停用本品，请确保遵循替代降糖药物的起始治疗建议。此外，伴随疾病（尤其是感染）可能导致高血糖，从而导致对降糖治疗的需求增加，通常高血糖的首发症状会在数小时内或数天内逐渐出现。这些症状包括口渴、排尿次数增加、恶心、呕吐、困倦、皮肤干燥潮红、口干、食欲下降以及丙酮味呼吸。

在严重高血糖的情况下，应考虑给予速效胰岛素。未经治疗的高血糖事件最终导致高渗性昏迷/糖尿病酮症酸中毒，可能危及生命。

3、皮肤和皮下组织疾病

必须指导患者持续轮换注射部位，以降低脂肪营养不良和皮肤淀粉样变性的发生风险。在发生这些反应的部位注射胰岛素后，有岛素吸收延迟和血糖控制恶化的潜在风险。既往曾有报告，将注射部位突然更换为未受累区域可导致低血糖。在注射部位由受累区域改变为未受累区域后建议进行血糖监测，并可以考虑调整降糖药物的剂量。

4、吡格列酮与胰岛素联合用

吡格列酮与胰岛素联合用药时，已有发生心力衰竭的病例报告，特别是具有发生心力衰竭危险因素的患者。如果考虑吡格列酮与本品联合治疗，应予以注意。如果联合用药，应观察患者心力衰竭、体重增加和水肿的症状体征。若出现任何心脏症状的恶化，则应停用吡格列酮。

5、眼部异常

胰岛素（本品的一种组分）强化治疗时，血糖控制突然改善可能会引起糖尿病视网膜病变暂时恶化，而血糖控制的长期改善可降低糖尿病视网膜病变进展的风险。

6、抗体形成

注射本品可能导致产生抗德谷胰岛素和/或抗利拉鲁肽的抗体。在极少数病例中，由于出现这类抗体，可能需要调整本品的剂量以纠正发生高血或低血糖的趋势。极少数患者在本品治疗后，产生了德谷胰岛素特异性抗体、与人胰岛素交叉反应的抗体或抗利拉鲁肽抗体。抗体形成不会导致本品疗效降低。

7、急性胰腺炎

曾有使用GLP-1受体潋动剂（包括利拉鲁肽）后发生急性胰炎的情况，应告知患者急性胰腺炎的特征性症状。如果疑似出现胰腺炎，应停止本品治疗；如果确诊为急性胰腺炎，则不应重新开始本品治疗。

8、甲状腺不良事件

GLP-1受体激动剂（包括利拉鲁肽）的一些临床试验中，已有甲状腺不良事件（如甲状腺肿）的报告，尤其是既往患有甲状腺疾病的患者。因此，这些患者应慎用本品。利拉鲁肽（本品的一种组分）在具有临床相关的暴露水平上可在两种性别的大鼠和小鼠中，引起剂量依赖性和治疗持续时间依赖性的甲状腺C细胞肿瘤（腺瘤和/或癌）（见【药理毒理】）。在大鼠和小鼠中发现恶性用状腺C细胞癌。由于利拉鲁肽诱导啮齿类动物甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性尚无法确定，故尚不清楚本品是否可导致人类甲状腺C细胞肿瘤，包括甲状腺髓样癌（MTC）。

曾有利拉鲁肽治疗患者中发生了MTC的上市后报告；这些报告中的数据不足以确立或排除MTC与人类使用利拉鲁肽之间的因果关联。

本品禁用于有MTC病史或家族史的患者，或患有多发性内分泌腺瘤病2型（MEN2）的患者。告知患者使用本品的潜在MTC风险，并告知其甲状腺肿瘤的症状（例如：颈部肿块、吞咽困难、呼吸困难、持续嘶哑）。

在本品治疗的患者中，常规监测血清降钙素或者甲状腺超声对早期检出MTC的价值尚不确定。由于血清降钙素的检测特异性较低，且甲状腺疾病的背景发生率较高，上述监测可能增加不必要操作的风险。血清降钙素显著升高可能提示MTC，MTC患者的降钙素通常>50ng/L。如果检测并发现血清降钙素升高，应对患者进一步评估。通过体格检查或颈部影像学发现甲状腺结节的患者，也应做进一步评估。

利拉鲁肽血糖控制试验中，利拉鲁肽组中报告了7例甲状腺乳头状癌，对照药物组中报告了1例（1.5vs0.5例病例/1000患者年）。大多数甲状腺乳头状癌的最大直径<1cm，且是根据方案规定的血清降钙素或甲状腺超声筛查结果发现，根据甲状腺切除术后病理学切片进行诊断的。

9、炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫

尚无在炎症性肠病和糖尿病性胃轻瘫患者中使用本品的经验。因此，不建议在这些患者中使用本品。

10、脱水

在GLP-1受体激动剂（包括利拉鲁肽，本品的一种组分）的临床试验中，曾有报告脱水的症状和体征，包括肾功能不全和急性肾衰竭。应告知接受本品治疗的患者，有胃肠道不良反应相关的脱水潜在风险，并应采取预防措施以避免体液耗竭。

11、避免用药错误

务必指导患者每次注射前必须检查注射笔标签，以避免不慎将本品与其他注射类糖尿病药物相互混淆。

患者必须目视确认注射笔剂量计数器上调定的单位。因此，自行注射的患者必须能阅读注射笔上的剂量计数器。务必指导失明或视力较差的患者，向其他视力较好并接受过胰岛素装置使用培训的人寻求帮助。

为避免给药错误及潜在的用药过量，患者和医疗保健专业人士均不得使用注射器从预填充注射笔的笔芯中抽取药物。

如果注射针头堵塞，患者必须按照药品说明书中随附的操作指南来进行处理（见使用、操作和处理说明）。

12、超敏反应和过敏反应

使用本品可能会发生重度、危及生命的全身性过敏，包括速发严重过敏反应、血管性水肿、支气管痉挛、低血压和休克。本品曾有过敏反应（症状体征表现为荨麻疹、皮疹、瘙痒）的报告。在利拉鲁肽（本品的一种组分）治疗患者中，曾有严重超敏反应（例如速发严重过敏反应和血管性水肿）的上市后报告（见【不良反应】）。如果发生了超敏反应，应停用本品；立即给与标准治疗并进行监测，直至症状和体征消退。

曾有其他GLP-1受体激动剂出现速发严重过敏反应和血管性水肿的报告。有使用其他GLP-1受体激动剂出现速发严重过敏反应或血管性水肿病史的患者应慎用本品，因为尚不清楚此类患者是否易于对本品发生类似反应。

本品禁用于曾对德谷胰岛素、利拉鲁肽或这些药物中的一种辅料发生过超敏反应的患者（见【禁忌】）。

13、急性胆囊疾病

在一项心血管结局试验（LEADER试验）中，3.1%利拉鲁肽（本品的一种组分）组患者和1.9%安慰剂组患者报告了急性胆疾病，如胆石症或胆炎。大多数事件需要住院治疗或胆表切除术。如果怀疑胆石症，需进行胆囊检查并进行适当的临床随访。

14、低钾血症

包括本品在内的所有含胰岛素的产品均可导致钾从细胞外向细胞内转移，从而可能导致低钾血症。未经治疗的低钾血症可能导致呼吸麻痹、室性心律失常和死亡。如有指征，对有低钾血症风险的患者（如使用降钾药物的患者、使用对血钾浓度敏感药物的患者）进行血钾水平监测。

15、实验室检查

胆红素

利拉鲁肽

持续时间至少26周的5项血糖控制试验中，在利拉鲁肽组4.0%的患者、安慰剂组2.1%的患者和活性对照药物组3.5%的患者中发生了血清胆红素浓度轻度升高（升高幅度未超过参考范围上限的2倍）。

这一结果并未伴随其它肝脏检查异常。尚不清楚这一孤立结果的意义。

降钙素

德谷胰岛素利拉鲁肽

在本品临床研发项目中，系统检测了降钙素（MTC的生物标志物）。治疗前降钙素<20ng/L的患者中，在0.7%的本品治疗患者、0.7%的安慰剂组患者以及1.1%和0.7%的话性对照药物（分别为基础胰岛素和GLP-1）组患者中发生了降钙素升高至>20ng/L。尚不清楚这些结果的临床意义。

利拉鲁肽

在利拉鲁肽临床研发项目中，系统检测了降钙素（MTC的生物标志物）血糖控制试验结束时，利拉鲁肽组患者的校正后平均血清降钙素浓度高于安慰剂组患者，但未高于活性对照药物组患者。校正后平均血清降钙素值的组间差异约为0.1ng/L或更低水平，治疗前降钙素<20ng/L的患者中，在利拉鲁肽组0.7%的患者、安慰剂组0.3%的患者和活性对照药物组0.5%的患者中降钙素升高至>20ng/。尚不清楚这些结果的临床意义。

16、体重增加

含胰岛素产品可引起体重增加，可归因于胰岛素的合成代谢效应。本品治疗时，在一项研究中，从利拉鲁肽改为本品治疗26周后患者体重平均增加2kg。在其他Ⅲ期临床试验研究中，观察到本品相对于基础岛素，在不增加体重方面，具有优势。

17、未研究人群

尚未研究将小于20单位和大于50单位基础胰岛素转换为本品给药。

尚无本品在纽约心脏病学会（NYHA）Ⅳ级充血性心力衰竭患者中的治疗经验，因此不推荐在这些患者中使用本品。

18、辅料

每剂量单位本品含钠少于1mmol（23mg），因此本品基本上是“无钠的”。

19、运动员慎用。

20、对驾驶和操作机器能力的影响

低血糖可能会损害患者的注意力和反应能力。当上述能力特别重要时（例如驾驶汽车或操作机器），这可能构成风险。

应告知患者采取预防措施，以避免在驾驶车辆时发生低血糖。这对于低血糖先兆症状减少或感知缺失，以及低血糖发作频繁的患者尤为重要。在这些情况下应该考虑是否适合驾驶。

1、孕妇

尚无本品、德谷胰岛素或利拉鲁肽在妊娠女性中的临床用药经验。如果患者准备怀孕或已经怀孕，应停止本品治疗。

2、哺乳期

尚无哺乳期使用本品的临床经验。尚不清楚德谷胰岛素或利拉鲁肽是否会分泌至人类乳汁中。由于缺少相关经验，在哺乳期内不得使用本品。

3、生育力

尚无本品有关生育力的临床经验。

尚未确立本品在18岁以下的儿童和青少年中使用的安全性和有效性。

在本品临床研究的1881名受试者中，375（19.9%）名受试者年龄为65岁及以上，有52（2.8%）名受试者年龄为75岁及以上。在这些受试者与年轻受试者之间，未观察到安全性或有效性总体差异，在报告的其他临床经验中也未发现老年患者和年轻患者之间的反应存在差异，但不排除有些老年人个体对本品作用的敏感性更高。

年龄对本品的药代动力学特征并无具有临床意义的影响（见【药代动力学】）。

在老年糖尿病患者中，应采取保守的起始剂量、剂量增量和维持剂量以避免出现低血糖反应。在老年患者中可能更难以识别低血糖。

一、药效学相互作用

尚未开展本品相互作用研究。

很多物质影响葡萄糖代谢，并可能需调整本品的用量。

以下物质可能会降低本品的需要量：

降糖药物、单胺氧化酶抑制剂（MAOI）、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、水杨酸类、合成类固醇和磺胺类药物。

以下物质可能会增加本品的需要量：

口服避孕药、噻嗪类、糖皮质激素、甲状腺激素、拟交感神经药、生长激素和达那唑。

β受体阻滞剂可能掩盖低血糖症状。

奥曲肽/兰瑞肽可能增加或降低本品需要量。

酒精可能增强或降低本品的降糖作用。

二、药代动力学相互作用

体外数据表明，因细胞色素P450（CYP）相互作用或蛋白质结合，而与利拉鲁肽和德谷胰岛素产生药代动力学相互作用的可能性较低。

利拉鲁肽对胃排空的轻度延迟作用可能会影响同时服用的口服药物的吸收。相互作用研究未发现临床相关的吸收延迟。

华法林和其他香豆素衍生物

未进行药物相互作用研究。不能排除本品与溶解度较差或治疗指数较窄的活性成分（如华法林）发生具有临床意义的相互作用的可能性。接受华法林或其他香豆素衍生物治疗的患者开始本品治疗后，推荐更为频繁地监测INR（国际标准化比值）。

扑热息痛

扑热息痛1000mg单剂给药后，利拉鲁肽未改变其总暴露量。扑热息病的峰浓度（Cmax）降低了31%，中位达峰时间（tmax）延后了15分钟。与扑热息痛联合用药时无需进行剂量调整。

阿托伐他汀

阿托伐他汀40mg单剂给药后，利拉鲁肽未导致其总暴露量发生具有临床意义的变化。因此，与利拉鲁肽联合用药时无需调整阿托伐他汀的剂量。在利拉鲁肽的作用下，阿托伐他汀的Cmax降低了38%，而中位tmax从1小时延长至3小时。

灰黄霉素

灰黄霉素500mg单剂给药后，利拉鲁肽未改变其总暴露量。灰黄霉素的Cmax增加了37%，而中位tmax未发生变化。无需对灰黄需素和其他低溶解度、高渗透性的药物进行剂量调整。

地高辛

地高辛1mg单剂给药，联用利拉鲁肽可使地高辛的浓度-时间曲线下面积（AUC）降低16%；Cmax降低31%。地高辛中位达峰时间（tmax）从1小时延长到1.5小时。基于这些结果，无需调整地高辛的剂量。

赖诺普利

赖诺普利20mg单剂给药同时联用利拉鲁肽可使赖诺普利的AUC降低15%：Cmax降低27%。联用利拉鲁肽导致赖诺普利的中位tmax从6小时延长至8小时。基于上述结果，无需调整赖诺普利剂量。

口服避孕药

单剂口服避孕药给药之后，利拉鲁肽分别使乙炔雌二醇和左炔诺孕酮的Cmax降低了12%和13%。联用利拉鲁肽使两种成份的tmax均延长了1.5小时。因此，预期联用利拉鲁肽不会影响口服避孕药的避孕效果。

目前关于本品药物过量的数据有限。

如果患者使用的本品剂量超过需要量，可能会发生低血糖：

轻度低血糖可以通过口服葡萄糖或其他含糖制品治疗。因此建议患者始终携带含糖制品。

严重低血糖，患者不能自行治疗，则可由经过培训的人员通过肌内注射或皮下注射胰高糖素（0.5-1mg），或由医疗保健专业人员静脉注射葡萄糖。如果患者在10-15分钟内对胰高糖素无反应，则必须静脉注射葡萄糖。建议患者在恢复意识后，口服碳水化合物，以防低血糖复发。

如果患者使用的本品剂量超过需要量，也可能发生低钾血症和胃肠道不良反应（源于利拉鲁肽组分）。对低钾血症必须进行适当纠正。

在利拉鲁肽（本品的一种组分）临床试验和上市后经验中，已有药物过量报告。反应包括重度恶心和重度呕吐。发生用药过量时，应根据患者的临床症状、体征给予相应的支持治疗。

德谷胰岛素利拉鲁肽注射液是一种由德谷胰岛素和利拉鲁肽组成的复方制剂。

德谷胰岛素

德谷胰岛素的主要作用是调节糖代谢。胰岛素及其类似物通过刺激外周葡萄糖摄取（特别是通过骨骼肌和脂肪）以及通过抑制肝脏葡萄糖生成来降低血糖。胰岛素也可抑制脂肪分解和蛋白质水解，促进蛋白质合成。

利拉鲁肽

利拉鲁肽是一种胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，可增高葡萄糖依赖性胰岛素释放量，降低胰高糖素分泌量，并减缓胃排空过程。

尚未开展研究评估德谷胰岛素利拉鲁肽注射液复方制剂的致癌性、致突变性或生育力损害。

一、德谷胰岛素

1、遗传毒性

德谷胰岛素未开展遗传毒性研究。

2、生殖毒性

在雄性和雌性大鼠中开展了生育力和胚胎-胎仔合并研究，对交配前动物和怀孕雌性大鼠皮下注射最高剂量为21U/kg/日（以单位/体表面积计算，暴露量大约是人体皮下注射0.75U/kg/日剂量暴露量的5倍）的德谷岛素，对大鼠交配和生育力无影响。

在人胰岛素（NPH胰岛素）作为对照药的大鼠生育力、胚胎-胎仔发育、围产期毒性试验和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠皮下注射剂量达21U/Kg/日和兔皮下注射剂量达3.3U/kg/日的德谷胰岛素，按AUC计算，分别大约是人体皮下注射0.75U/kg/日的5倍和10倍，可引起着床前/后丢失和内脏/骨骼异常。这些作用与人胰岛素观察到的相似，可能继发于母体低血糖。德谷胰岛素可分泌到大鼠乳汁中，浓度低于血药浓度。

3、致癌性

未开展标准的2年动物致癌性研究评价德谷胰岛素的致癌性。在人胰岛素（NPH胰岛素）作为对照药（6.7U/kq/日）的52周研究中，SD大鼠皮下注射3.3、6.7和10U/kg/日的德谷胰岛素，暴露量（AUC）是人体皮下注射0.75U/kg/日后暴露量的5倍。给予德谷岛素后，雌性大鼠乳腺增生、良性或恶性肿瘤发生率未见与治疗相关的增加，未发现雌性大鼠乳腺细胞增殖有治疗相关的变化。与溶媒或人胰岛素相比，在接受德谷岛素给药的动物中，其他组织中的增生性或肿瘤病灶也无治疗相关变化。

二、利拉鲁肽

1、遗传毒性

利拉鲁肽Ames试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

雄性大鼠在交配前4周和交配期间，皮下注射利拉鲁肽0.1、0.25和1.0mg/kg/日，在1.0mg/kg/日剂量下，雄性动物生育力未受到直接的不良影响，根据血浆AUC计算，该剂量产生的全身暴露约为最大推荐人用剂量（MRHD）下人暴露的11倍。在1.0mg/kg/日剂量下，性大鼠可见体重增量降低和摄食量减少，早期胚胎死亡增加。

雌性大鼠交配前2周至妊娠第17天，皮下注射利拉鲁肽0.1、0.25和1.0mg/kg/日，根据血浆AUC计算，3个剂量产生的全身暴露约分别为MRHD下人暴露的0.8、3和11倍。在1.0mg/kg/日剂量组中，早期胚胎死亡数略有增加。所有剂最下均可见胎仔异常以及肾脏和血管变异、颅骨不规则骨化和骨化过度完全状态。在1.0mg/kg/日剂量下可见花斑状肝脏和轻微的肋骨扭结。发生率超过同期和历史对照的胎仔畸形为：0.1mg/kg/日剂量下口咽部畸形和/或喉开口处狭窄，0.1和0.25mg/kg/日剂量下脐疝。

兔妊娠第6天至第18天，皮下注射利拉鲁肽0.01、0.025和0.05mg/kg/日，根据血浆AUC计算，妊娠兔的全身暴露小于MRHD时的人暴露。在所有剂量下，胎仔体重降低，严重胎仔异常的总发生率呈剂量依赖性增加。在0.01mg/kg/日（肾脏、肩胛骨）、≥0.01mg/kg日（眼、前肢）、0.025mg/kg/日（脑、尾和骶推、大血管和心脏、脐）、≥0.025mgkg/日（胸骨）和 0.05mg/kgr日（顶骨、大血管）剂量下，畸形的发生率超过同期和历史对照。不规则骨化和/或骨骼异常见于颅骨和领骨、椎骨和肋骨、胸骨、骨盆、尾骨和肩胛骨；还可见剂量依赖性轻微骨骼变异。内脏异常见于血管、肺、肝脏和食管。所有给药组可见胆双叶或分叉，但对照组未见类似情况。

雌性大鼠在妊娠第6天至断乳或第24天终止哺乳期间，皮下注射利拉鲁肽0.1、0.25和1.0mg/kg/日，根据血浆AUC计算，全身暴露约分别为MRHD时人暴露的0.8、3和11倍。大多数给药组动物分娩期轻微延迟。给药组新生幼仔的组平均体重小于对照组。1.0mg/kg/日剂量组分娩的雌性大鼠出现血痂和激动行为。给药组F2子代大鼠出生至出生后第14天的平均体重低于对照组，但各组差异均未达到统计学意义。

3、致癌性

CD-1小鼠104周致癌性试验中，皮下注射给予利拉鲁肽0.03、0.2、1.0和3.0mg/kg/日，根据血浆AUC计算，全身暴露量分别为MRHD时人暴露量的0.2、2、10和45倍。1.0和3.0mg/kg/日剂量组可见良性甲状腺C细胞腺瘤，发生率呈剂量依赖性增加，雄性小鼠发生率分别为13%和19%，雌性小鼠分别为6%和20%。对照组或0.03和0.2mg/kg/日剂量组未见上述C细胞腺瘤。3.0mg/kg/日剂量组3%的雌性动物出现给药相关的恶性C细胞癌。在小鼠致癌性试验中甲状腺C细胞肿瘤为罕见。3.0mg/kg/日剂量组雄性动物给药部位皮肤和皮下组织出现给药相关的纤维肉瘤发生率增加。这些纤维肉瘤为注射部位药物局部浓度过高所致；临床使用的制剂中利拉会肽浓度（6mg/ml）为上述3.0mg/kg/日剂量组给药所用制剂浓度（0.6mg/ml）的10倍。

SD大鼠104周致癌性试验中，皮下注射给药利拉鲁肽0.075、0.25和0.75mg/kg/日，根据血浆AUC计算，全身暴露量分别为MRHD时人暴露量的0.5、2和8倍。雄性大鼠给予利拉鲁肽0.25和0.75mg/kg/日，良性甲状腺C细胞腺瘤发生率增加，与给药相关；各组雄性动物发生率分别为12%、16%、42%和46%。雌性动物发生率分别为10%、27%、33%和56%。利拉鲁肽各给药组雄性动物中，可见恶性甲状腺C细胞癌发生率增加，各组发生率分别为2%、8%、6%和14%；0.25和0.75mg/kg/日剂量组雌性动物也可见发生率增加，分别为4%和6%。在大鼠致癌性试验中甲状腺C细胞癌为罕见。

小鼠试验结果显示，利拉鲁肽引起的C细胞增生依赖于GLP-1受体，未激活甲状腺C细胞的原癌基因转染重排（RET）小鼠和大鼠中甲状腺C细胞肿瘤与人类的相关性尚未明确，尚无法通过临床研究或非临床研究确定。

总体而言，与单独注射德谷胰岛素和利拉鲁肽相比，德谷胰岛素利拉鲁肽给药时，德谷胰岛素和利拉鲁肽的药代动力学未受到有临床意义的影响。除非声明所提供的数据来自德谷胰岛素或利拉鲁肽单独给药，否则以下内容反映了德谷胰岛素利拉鲁肽的药代动力学特性。

1、吸收

德谷胰岛素利拉鲁肽给药后德谷胰岛素的总暴露量与德谷胰岛素单独给药相当，而Cmax升高12%。德谷胰岛素利拉鲁肽给药后利拉鲁肽总暴露量与利拉鲁肽单独给药相当，而Cmax降低23%。由于德谷胰岛素利拉鲁肽是根据受试者的个体化血糖目标起始治疗并进行剂量调整，因此认为差异无临床意义。

基于群体药代动力学分析，在全剂量范围内，德谷岛素和利拉鲁肽的暴露量与德谷胰岛素利拉鲁肽剂量呈比例地增加。

德谷胰岛素利拉鲁肽的药代动力学特征与每日一次给药相符，在每日给药2至3天后德谷胰岛素和利拉鲁肽达到稳态浓度。

2、分布

德谷胰岛素和利拉鲁肽与血浆蛋白广泛结合（分别>99%和>98%）。

3、生物转化

德谷胰岛素

德谷胰岛素的降解与人胰岛素相似；形成的所有代谢产物均无活性。

利拉鲁肽

健康受试者接受放射标记的[³H]-利拉鲁肽单次给药的24小时内，血浆中的主要组分为利拉鲁肽原型药物。血浆中检测到两种少量代谢产物（分别占总血浆放射性暴露的≤9%和≤5%）。利拉鲁肽代谢方式与大分子蛋白类似，没有特定器官被认定为主要的清除途径。

4、清除

德谷胰岛素的半衰期约为25小时，利拉鲁肽的半衰期约为13小时。

特殊人群

1、老年患者

基于包含年龄高达83岁的成年受试者的群体药代动力学分析的结果，年龄对本品的药代动力学无临床相关影响。

2、性别

根据群体药代动力学分析的结果，性别对本品的药代动力学无临床相关影响。

3、种族

基于一项包含白人、黑人、印第安人、亚洲人和西班牙人亚组的群体药代动力学分析结果，种族对本品的药代动力学无临床相关的影响。

4、肾功能不全

德谷胰岛素

健康受试者和肾功能不全的受试者之间，德谷胰岛素的药代动力学无差异。

利拉鲁肽

与肾功能正常的受试者相比，肾功能不全受试者的利拉鲁肽暴露量降低。轻度（肌酐清除率，CrCl50-80mlmin）、中度（CrCl30-50ml/min）以及重度（CrCl<30ml/min）肾功能不全和需要透析的终末期肾病受试者中，利拉鲁肽暴露量分别降低了33%、14%、27%和26%。

与此类似，与另一项纳入肾功能正常或轻度肾功能不全的2型糖尿病患者的试验相比，在1项为期26周的临床试验中，2型糖尿病合并中度肾功能不全（CrCl30-59ml/min）的患者中利拉鲁肽暴需量降低了26%。

5、肝功能不全

德谷胰岛素

健康受试者和肝功能不全的受试者之间德谷岛素的药代动力学无差异。

利拉鲁肽

1项单次给药临床试验中，评估了利拉鲁肽在不同程度肝功能不全受试者中的药代动力学。与健康受试者相比，轻至中度肝功能不全受试者的利拉鲁肽暴露降低了13-23%。重度肝功能不全（ChildPugh评分>9）受试者的利拉鲁肽暴露显著降低（44%）。

6、儿童人群

尚未在儿童和18岁以下青少年中开展本品研究。

首次使用前：

在冰箱（2℃-8℃）内保存。远离冷冻元件。请勿冷冻。盖上预填充注射笔笔帽以避光保存。

首次使用后：

使用过程中，可盖上笔帽以使本品避光保存。本品可在不超过30℃保存应在3周内用完；也可在25℃或更低温度（含冷藏2℃-8℃）保存，应在4周内用完，避免冷冻。过保存期后应丢弃本品。

JS20210038。

国药准字SJ20210026。