醋酸兰瑞肽缓释注射液（预充式）

本品的主要成份为：醋酸兰瑞肽。

辅料名称：注射用水，醋酸（用于调节pH值）。

白色至浅黄色半固体。 

本品适用于：在手术和/或放射治疗后血液中生长激素（GH）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平仍然异常时，或不能进行外科手术和/或放射治疗的肢端肥大症的治疗。

用于不可切除、高分化或中分化、局部晚期或转移性胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）的成人患者，以改善无进展生存期。

用于类癌综合征成人患者：接受本品治疗时可减少短效生长抑素类似物应急治疗的频率。

60mg，90mg，120mg（以C₅₄H₆₉N₁₁O₁₀S₂计）。

1、肢端肥大症

患者应以90mg为起始剂量治疗，深部皮下注射（s.c），每4周给药1次，连续给药3个月。

3个月后可根据以下情况对剂量进行调整：

1ng/mL<GH≤2.5ng/mL，IGF-1正常，临床症状得以控制：保持每4周90mg的剂量。

GH>2.5ng/ml，IGF-1升高和/或临床症状未得以控制：将剂量提高至每4周120mg。

GH≤1ng/ml，IGF-1正常，临床症状得以控制：将剂量减少至每4周60mg。

此后，可以通过血清GH和/或IGF-1水平的降低，和/或肢端肥大症症状的变化判断患者的反应，并据此对剂量进行调整。

对于在60mg或90mg本品治疗下病情得到控制的患者，可考虑120mg剂量的延长给药间隔方案，每6或8周注射1次。在用量方案改变后6周，应测定GH和IGF-1水平，评价患者反应的持续性。

建议中度或重度肾脏或肝脏损害患者采用60mg兰瑞肽的起始剂量。应慎重考虑是否将中度或重度肾脏或肝脏损害患者的用药间隔延长至每6或8周给药1次，每次120mg。

为了达到对生化和临床症状的控制，建议必要时对剂量调整后患者的反应进行持续监测。

2、神经内分泌肿瘤

本品的推荐剂量为120mg，深部皮下注射给药，每4周一次。

3、类癌综合征

本品的推荐剂量为120mg，深部皮下注射给药，每4周一次。

如果患者已经在接受本品治疗GEP-NETs，请勿再使用额外剂量治疗类癌综合征。

用法

本品应该通过臀部外上象限或大腿上部外侧深部皮下注射给药。

由医护人员注射。但是，对于接受本品稳定剂量给药的患者，在经过医护人员的适当培训后，可以由患者或其看护者进行本品的注射操作。

如果是自行注射，应在大腿上部外侧进行注射。

应由医护人员决定是否可以由患者或其他受过培训的人员进行注射操作。

注射时皮肤不能有皱褶，针头应该快速、垂直、全部刺入皮肤。

注射部位应该左右交替。

注射操作步骤说明详见药品说明书。

在临床试验中接受兰瑞肽治疗的患者所报告的不良反应根据相应的人体系统器官按照以下分类列出：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100且<1/10）；偶见（≥1/1000且<1/100），未知（无法根据可用数据进行估计）。

兰瑞肽治疗后最常见药物不良反应为胃肠系统异常（最常报告的反应为腹泻和腹痛，通常为轻度或中度且为一过性）、胆石症（通常无症状）和注射部位反应（疼痛、结节和硬结）。

1、免疫系统疾病

上市后安全性经验（发生频率未知）：过敏反应（包括血管性水肿，速发严重过敏反应，超敏反应）。

2、代谢及营养类疾病

常见：低血糖，食欲减退，高血糖症，糖尿病。

3、精神病类

偶见：失眠。

4、各类神经系统疾病

常见：头晕，头痛，困倦。

5、心脏器官疾病

常见：窦性心动过缓。

6、血管与淋巴管类疾病

偶见：潮热。

7、胃肠系统疾病

十分常见：腹泻，稀便，腹痛。

常见：恶心，呕吐，便秘，肠胃气胀，腹胀，腹部不适，消化不良，脂肪痢。

偶见：粪便变色。

上市后安全性经验（发生频率未知）：胰腺外分泌功能不全，胰腺炎。

8、肝胆系统疾病

十分常见：胆石症/泥沙样胆囊结石。

常见：胆管扩张。

上市后安全性经验（发生频率未知）：胆囊炎，胆管炎。

9、皮肤及皮下组织类疾病

常见：脱发，毛发稀少。

10、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

常见：骨骼肌肉疼痛，肌痛。

11、全身性疾病及给药部位反应

常见：乏力，疲乏，注射部位反应（疼痛，肿块，硬结，结节，瘙痒）。

上市后安全性经验（发生频率未知）：注射部位脓肿。

12、各类检查

常见：丙氨酸氨基转移酶升高，天门冬氨酸氨基转移酶异常，丙氨酸氨基转移酶异常，血胆红素升高，血葡萄糖升高，糖化血红蛋白升高，体重降低，胰酶降低。

偶见：天门冬氨酸氨基转移酶升高，血碱性磷酸酶升高，血胆红素异常，血钠降低。

免疫原性

与所有肽一样，本品存在潜在免疫原性。抗体形成的检测主要取决于分析方法的灵敏度和特异性。此外，在分析中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性率可能受到几种因素的影响，包括分析方法、样本处理、采样时间、伴随用药和潜在疾病。出于上述原因，将下文所述研究中兰瑞肽抗体的发病率与其他研究或其他产品中抗体的发生率进行比较可能会产生误导。

临床研究中，对接受本品治疗的肢端肥大症患者进行的实验室检查表明在治疗开始后任意时点上存在推定抗体的患者百分比较低（各个研究中，检出抗体的患者百分比＜1%至4%）。

在研究4中，使用放射免疫沉淀法评估了抗兰瑞肽抗体的产生情况。在接受本品治疗的GEP-NETs患者中，24周时抗兰瑞肽抗体的发生率为3.7%（82名中有3名），48周时为10.4%（67名中有7名），72周时为10.5%（57名中有6名），96周时为9.5%（84名中有8名）。未进行中和抗体评估。在研究6中，接受本品治疗的患者中只有不到2%（108名中有2名）产生了抗兰瑞肽抗体。

抗兰瑞肽抗体似乎对本品的疗效或安全性没有影响。

对活性成份、生长抑素或相关的肽类或任何辅料过敏者。

1、胆石症及其并发症：

兰瑞肽可降低胆囊动力，诱发胆石形成。因此可能需要定期对患者进行监测。对于长期治疗，建议在治疗前以及治疗后每6个月进行一次胆囊超声检查。上市后有胆结石导致并发症的报告，包括胆囊炎、胆管炎和胰腺炎，需要使用兰瑞肽的患者进行胆囊切除术。如怀疑有胆石症的并发症，应停药并适当治疗。

2、高血糖和低血糖：

动物和人体中进行的药理学研究显示，与生长抑素和其它生长抑素类似物相似，兰瑞肽可抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌。因此，接受兰瑞肽治疗的患者可能出现低血糖症或高血糖症。兰瑞肽治疗开始时或剂量调整时，应检测血糖水平并相应调整抗糖尿病治疗。在接受胰岛素治疗的糖尿病患者中，初始胰岛素剂量应降低25%，之后根据血糖水平调节。对于这些患者，从开始治疗就应仔细控制血糖水平。

3、甲状腺功能减退：

肢端肥大症的患者在接受兰瑞肽治疗期间，有发现甲状腺功能轻度减退的情况，但临床甲状腺功能减退症罕见。有临床指征时，建议进行甲状腺功能检查。

4、心动过缓：

兰瑞肽治疗时，无潜在心脏病患者可能会出现心率减慢，但不一定出现心动过缓。已有心脏病异常的患者，可出现窦性心动过缓。在心动过缓的患者，开始兰瑞肽治疗时应进行监护。

5、胰腺功能：

在接受兰瑞肽治疗胃肠胰神经内分泌瘤的一些患者中观察到胰腺外分泌功能不全（PEI）。PEI的症状包括脂肪痢、稀便、腹胀和体重下降。在有症状的患者中，应考虑根据临床指南对PEI进行筛查和适当治疗。

持续明显出现脂肪痢者，应用胰腺提取物补充治疗。

6、垂体瘤监测：

肢端肥大症患者接受兰瑞肽治疗期间，仍应对垂体瘤的体积进行监测。

对驾驶和操作机器的能力有轻微或中度影响。尚未进行关于对驾驶和操作机器能力影响的研究，但有使用本品后头晕的报告。如果患者受到影响，其不应驾驶或使用机器。

1、妊娠

有关妊娠女性使用兰瑞肽的数据有限（少于300个妊娠结局）。

动物研究已显示生殖毒性但无证据表明致畸作用。对人体的潜在风险尚不明确。

作为预防措施，在妊娠期间最好避免使用兰瑞肽。

2、哺乳

尚不清楚本品是否在人类乳汁中分泌。

无法排除对新生儿/婴儿的风险。

哺乳期内不应该使用兰瑞肽。

尚未确定本品用于儿童和青少年的安全性和疗效。 

老年肢端肥大症患者与较年轻患者相比，有效性或安全性无总体差异。在其他报告的临床经验中，未发现老年患者与较年轻患者之间存在反应差异，但是无法排除一些老年患者具有较高的敏感性。对神经内分泌肿瘤患者进行的研究没有纳入足够数量的65岁及以上患者，以确定他们的反应是否与年轻患者不同。

通常，对于老年患者的剂量选择应该谨慎，应以剂量范围中的低剂量开始用药，要考虑到老年患者出现肝脏、肾脏或心脏功能减退，以及伴随疾病或其他药物治疗的频率较高。

兰瑞肽的胃肠药理学作用可能会降低肠道对伴随用药（包括环孢菌素）的吸收。环孢菌素和兰瑞肽联合用药可能降低环孢菌素的相对生物利用度，从而可能有必要调整环孢菌素剂量，以维持治疗浓度。

鉴于兰瑞肽与血清蛋白中度结合，因而不太可能与高血浆蛋白结合的药物发生相互作用。

导致低血糖症或高血糖症的风险：在降低或增加内源性胰高血糖素分泌后对降糖治疗的需求减少。必须加强血糖的自我监测，并在兰瑞肽治疗期间根据需要调整降糖药物的剂量。

合并使用可诱发心动过缓的药物（如β受体阻滞剂）可能会对兰瑞肽的轻微降低心率效应产生附加效应。可能需要对此类合并用药的剂量进行调整。

根据文献资料的有限数据，生长抑素类似物与溴隐亭联合用药可能增加溴隐亭的生物利用度。

已发表的有限的数据表明，生长抑素类似物可使经细胞色素P450酶代谢的化合物的代谢清除减少，这可能由生长激素受抑所致。由于无法排除兰瑞肽具有这一效应的可能性，因此兰瑞肽与其它主要经CYP3A4代谢且治疗指数较低的药物（如奎尼丁）合用时应谨慎。

如果发生用药过量，应进行对症治疗。

兰瑞肽是天然生长抑素的八肽类似物，作用机制类似天然生长抑素。 

1、遗传毒性

兰瑞肽Ames试验、小鼠淋巴瘤细胞试验、人淋巴细胞试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

在大鼠生育力试验中，兰瑞肽暴露量约相当于临床最大推荐剂量120mg（MRHD）血浆暴露的10倍时，可见雌性大鼠生殖力降低。兰瑞肽暴露量约相当于MRHD血浆暴露的11倍时，未见对雄性大鼠生育力的明显影响。

妊娠大鼠每隔两周皮下注射给予兰瑞肽30mg/kg（按体表面积计算，相当于人用剂量的5倍），可见胚胎/胎仔生存率降低。妊娠兔皮下注射给予兰瑞肽0.45mg/kg/天（按体表面积计算，相当于MRHD暴露的2倍），可见胎仔生存率降低及骨骼/软组织异常增加。

大鼠研究结果显示醋酸兰瑞肽可泌入乳汁。

3、致癌性

小鼠皮下注射兰瑞肽0.5、1.5、5、10和30mg/kg/天104周。30mg/kg/天剂量下，注射部位纤维结缔组织可见皮肤肿瘤或皮下肿瘤。雌雄动物均出现纤维肉瘤和雄性动物出现纤维组织细胞瘤的30mg/kg/天剂量下的暴露量（AUC）高于皮下注射临床最大治疗剂量120mg/月AUC的3倍。

大鼠皮下注射兰瑞肽0.1、0.2和0.5mg/kg/天104周。0.5mg/kg/天剂量下，注射部位纤维结缔组织出现皮肤肿瘤或皮下肿瘤增加，该剂量暴露低于皮下注射临床最大治疗剂量120mg/月的暴露。啮齿类动物注射部位的肿瘤高发可能与给药频率（每天给药）有关，比人体每月给药频率高，认为没有临床相关性。

1、吸收

健康受试者深部皮下注射本品60mg、90mg和120mg后，兰瑞肽的浓度增加，平均最高血清浓度达到4.25ng/ml、8.39ng/ml和6.79ng/ml。分别于给药后首日的8、12和7小时达到上述Cmax值（中位值）。绝对生物利用度为73.4%、69.0%和78.4%。

肢端肥大症患者在接受深部皮下注射本品60mg、90mg和120mg后，兰瑞肽的浓度增加，平均最高血清浓度达1.6ng/ml、3.5ng/ml和3.1ng/ml。分别于60mg、90mg和120mg给药后首日的6小时、6小时和24小时达到上述Cmax值（中位值）。

每4周一次，平均注射4次后，兰瑞肽的血清浓度达到稳态。每4周重复给药后，稳态时60mg、90mg和120mg的Cmax均值分别为3.8ng/ml、5.7ng/ml和7.7ng/ml，平均蓄积比指数为2.7，这与本品的半衰期值的范围一致。在平台期观察到有限的初始突释效应和血清浓度低的峰谷波动（81%-108%）。每4周一次，重复注射60mg、90mg和120mg本品后，稳态时的平均Cmin值分别为1.8ng/mL、2.5ng/mL和3.8ng/mL。

在延长120mg给药间隔的研究中获得的药代动力学数据证明，120mg剂量每8周和6周给药一次，Cmin值在1.6-2.3ng/mL之间，达到了稳态。

肢端肥大症患者深部皮下注射本品60mg、90mg和120mg后，可观察到线性药代动力学释放特征。

在对290名接受本品120mg治疗的GEP-NETs患者进行的群体PK分析中，观察到快速初始释放，单次注射后首日内平均Cmax值达到7.49±7.58ng/mL。每28天一次，注射本品120mg5次后达到稳态浓度，并维持至末次评估时（首次注射后96周）。稳态时，平均Cmax值为13.9±7.44ng/mL。

2、分布

健康受试者接受静脉注射兰瑞肽后，血管外分布较为有限，稳态分布容积为16.1L。

3、代谢

尚未在人体中对兰瑞肽的代谢途径进行研究。

4、消除

健康受试者接受静脉注射兰瑞肽后，总清除率为23.7L/h，消除半衰期为1.14小时，平均滞留时间为0.68小时。

在评价药物排泄的研究中，尿液中排泄的兰瑞肽少于5%，粪便中以原药形式回收的兰瑞肽少于0.5%，表明部分药物经胆汁分泌。

健康受试者深部皮下注射本品60mg、90mg和120mg后，兰瑞肽的血清峰浓度缓慢下降，符合一级动力学特征，终末清除半衰期分别为23.3天、27.4天和30.1天，且给药后4周兰瑞肽的平均血清浓度分别为0.9ng/ml、1.11ng/ml和1.69ng/ml。

肢端肥大症患者在接受深部皮下注射本品60mg、90mg和120mg后，兰瑞肽的血清峰浓度缓慢下降，符合一级动力学特征，且给药后4周兰瑞肽的平均血清浓度分别为0.7ng/ml、1.0ng/ml和1.4ng/ml。临床研究显示，同一剂量至少四次给药后，均获得相似的Cmin值（分别为2.3±0.9、3.2±1.1和4.0±1.4ng/mL）。

在GEP-NETs患者中，本品的平均血清谷浓度为6.56±1.99ng/mL，平均消除半衰期为49.8±28.0天。

5、肾脏/肝脏损害

尚未在特殊人群中对本品进行研究。然而，以7mcg/kg剂量静脉注射兰瑞肽速释剂型（IRF）后，评估了兰瑞肽在肾脏损害和肝脏损害受试者中的药代动力学。

肾脏损害：

重度肾脏损害受试者的总兰瑞肽血清清除率降低约一半，导致半衰期延长及AUC增加。

在对294名GEP-NETs患者进行的群体PK分析中，未观察到对兰瑞肽清除率的影响，其中165名轻度或中度肾脏损害患者（分别为106名和59名）接受了本品治疗。未对肾功能重度受损的GEP-NETs患者进行研究。

肝脏损害：

中度至重度肝脏损害受试者中可观察到清除率下降（30%）。所有肝功能不全受试者中的分布容积和平均滞留时间均有所增加。

尚未在GEP-NETs或类癌综合征患者中研究肝脏损害（根据Child-Pugh评分）对兰瑞肽清除率的影响。

6、老年患者

以7mcg/kg剂量静脉注射兰瑞肽速释剂型（IRF），老年受试者相对于健康年轻受试者，兰瑞肽半衰期和平均滞留时间均有所升高。然而，对于兰瑞肽AUC或Cmax，老年受试者相对于健康年轻受试者没有改变。

在对294名GEP-NETs患者（包括122名年龄为65岁至85岁的患者）进行的群体药代动力学分析中，未观察到年龄对兰瑞肽的清除率和分布容积的影响。

原包装遮光、密封，2℃-8℃冰箱保存。

一旦将产品从冰箱中取出，如果仍然保存在其密封袋中，则可以将产品放回冰箱继续保存以后再用，需要满足的前提条件是，该产品在40℃以下放置时间累计未超过24小时，且累计未超过3次。

请置于儿童不可触及处。

进口药品注册标准JX20190156。

60mg：国药准字HJ20190057。

90mg：国药准字HJ20190058。

120mg：国药准字HJ20190059。