阿瑞匹坦注射液

本品的活性成份为阿瑞匹坦。

辅料：大豆油（供注射用）、蛋黄卵磷脂（供注射用）、油酸钠、无水乙醇、氯化钠（供注射用）、蔗糖（供注射用）、注射用水。

本品为不透明的类白色至琥珀色液体。

本品与其它止吐药物联合给药，适用于成年患者预防：①高度致吐性抗肿瘤化疗（HEC）的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。②中度致吐性抗肿瘤化疗（MEC）的初次和重复治疗过程中出现的迟发性恶心和呕吐。

18ml：130mg。

1、预防成年患者HEC和MEC引起的恶心和呕吐

在预防成年患者因HEC或MEC所致的恶心和呕吐时，本品、地塞米松和5-HT3拮抗剂的推荐剂量详见药品说明书。本品给药方式包括两（2）分钟以上的静脉推注或三十（30）分钟以上的静脉输注，于第一天化疗开始前约30分钟完成静脉给药。

2、使用方法

①2分钟以上的静脉推注

无菌条件下从药瓶中抽取18ml（130mg剂量）药液。给药时无须稀释，给药前后应用生理盐水冲洗输液管。

②30分钟以上的静脉输注

阿瑞匹坦注射液静脉输注的配制说明如下：

无菌条件下从药瓶中抽取18ml（130mg剂量）药液并将其注入含有100ml0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液的输液袋中。

轻轻倒置输液袋4至5次。避免振摇。

给药前，检查输液袋中有无颗拉物，是否变色。如果观察到颗粒物和/或变色，则丢弃不用。

3、贮存：在室温条件下，阿瑞匹坦注射液用0.9%氯化钠注射液稀释后可稳定6小时，用5%葡萄糖注射液稀释后可稳定12小时。在冷藏条件下，阿瑞匹坦注射液用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释后可稳定72小时。

4、注意事项：阿瑞匹坦注射液不应与尚未确定物理和化学相容性的溶液混合。阿瑞匹坦注射液不应与任何含有二价阳离子（如钙、镁）的溶液配伍，包括乳酸林格氏溶液和哈特曼氏溶液。

5、特殊患者人群

肝功能不全

轻、中度肝功能不全（Child-Pugh分级评分5-9分）的患者不需要调整本品的给药剂量。目前尚没有重度肝功能不全（Child-Pugh分级评分>9分）的患者使用本品的临床研究资料。

肾功能不全

肾功能不全的患者和进行血液透析的终末期肾病患者均不需要调整本品的给药剂量。

儿童

尚未确立本品在18岁以下患者中的安全性及有效性。

老年人（≥65岁）

老年人无需调整剂量。

一、临床试验经验

由于进行临床试验的条件具有广泛差异，不能将某种药物在临床试验中的不良反应直接与另一种药物的相比较，且临床试验中观察到的发生率也可能无法反映实际应用中的发生率。

通过在健康受试者中的单剂量给药试验，及患者静脉注射福沙匹坦和/或口服阿瑞匹坦的对照研究，评估并确定了阿瑞匹坦注射液的安全性。在这些对照研究中观察到的不良反应如下所述。以下数据来自于国外文献

1、阿瑞匹坦注射液的安全性

共有200例健康受试者接受单次30分钟输注130mg阿瑞匹坦注射液，至少2%的受试者出现的不良反应为头痛（3%）和疲乏（2%）。50例接受单次2分钟注射阿瑞匹坦注射液的健康受试者的安全性特征与接受30分钟输注的受试者相似。

2、预防成人高度致吐化疗药物（HEC）引起恶心和呕吐的研究中的不良反应

在一项预防高度致吐化疗药物（HEC）引起恶心和呕吐、采用阳性对照的临床研究中，与1169例接受3天口服阿瑞匹坦方案的患者相比，对1143例接受单次静脉给药福沙匹坦150mg（阿瑞匹坦的前药）的患者进行了安全性评估。静脉给药时，福沙匹坦在30分钟内转化为阿瑞匹坦。其安全性特征与先前HEC研究中口服阿瑞匹坦3天方案所观察到的特征大致相似。然而，静脉给药福沙匹坦组患者的输注部位反应发生率（3.0%）高于口服阿瑞匹坦组患者（0.5%）。报告的输注部位反应包括：输注部位红斑、输注部位瘙痒、输注部位疼痛、输注部位硬结和输注部位血栓性静炎。

阿瑞匹坦注射液也可能发生口服阿瑞匹坦相关的不良反应。有关完整的安全性信息，请参见口服阿瑞匹坦的完整处方信息。

3、预防成人中度致吐化疗药物（MEC）引起恶心和呕吐的研究中的不良反应

在一项接受MEC治疗患者参与的阳性药物对照临床试验中，对497例接受昂丹司琼和地塞米松单药治疗（标准疗法）的患者，与504例接受单剂量静给药福沙匹坦联合昂丹司琼和地塞米松（静脉给药福沙匹坦方案）的患者进行了安全性评估。最常见的不良反应见表4。

表4.接受MEC治疗患者最常见的不良反应

疲乏、腹泻、中性粒细胞减少、乏力、贫血、外周神经病变、白细胞减少症、消化不良、尿路感染、肢体疼痛。

二、上市后经验

阿瑞匹坦和福沙匹坦国外上市后，报告了以下不良反应。这些不良反应来自自发报告的患者且为样本量不详的人群，通常无法可靠地估算这些不良反应的发生率或确定它们与药物之间的因果关系。

皮肤和皮下组织疾病：瘙痒、皮疹、荨麻疹、史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Jolnson）/中毒性表皮坏死松解症（Toxic Epidermal Necrolysis）。

免疫系统疾病：包括过敏反应和过敏性休克在内的超敏反应。

神经系统病变：阿瑞匹坦与异环磷酰胺合用后报告了异环磷酰胺诱导的神经毒性。

阿瑞匹坦注射液禁用于以下患者：

①对本品活性成份或任何辅料过敏者。已有包括过敏反应在内的超敏反应的报告（参见【注意事项】）。

②服用匹莫齐特的患者。阿瑞匹坦可抑制CYP3A4从而导致血浆中CYP3A4底物匹莫齐特浓度升高，可能导致严重或危及生命的反应，如QT延长（一种已知的匹莫齐特的不良反应）。

1、与CYP3A4底物药物的相互作用

阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、轻度至中度（剂量依赖性）抑制剂和诱导剂。

阿瑞匹坦注射液与其它CPP3A4底物药物合用可能导致合用药物的血浆浓度升高。

阿瑞匹坦注射液不得与匹莫齐特联用，因可能引起匹莫齐特血药浓度显著升高，并可能导致QT周期延长（一种已知的匹莫齐特的不良反应）。

当阿瑞匹坦注射液与CYP3A4强或中等抑制剂（如酮康唑，地尔硫卓）联用时，可能导致阿瑞匹坦血药浓度升高，增加阿瑞匹坦注射液相关不良反应的风险。

当阿瑞匹坦注射液与CYP3A4强诱导剂（如利福平）联用时，可能导致阿瑞匹坦血药浓度降低，减弱阿瑞匹坦注射液的疗效。

2、超敏反应

严重的超敏反应（包括过敏反应）可能再阿瑞匹坦注射液给药期间或给药后迅速出现。已报告的症状包括呼吸困难、眼肿、潮红、瘙痒和哮鸣。

给药期间和给药后应监测患者的超敏反应。如果发生超敏反应，应停用阿瑞匹坦注射液并进行适当的药物治疗。对于既往使用过阿瑞匹坦注射液并出现这些症状的患者，不应再使用阿瑞匹坦注射液。

3、与华法林合用降低INR

阿瑞匹坦注射液与华法林（CYP2C9底物）合用可能导致凝血酶原时间国际标准化比率（INR）出现临床意义的显著降低。需要长期接受华法林治疗的患者，在每个化疗周期开始后的2周时间内，特别是在第7至10天，应该监测患者的INR。

4、激素类避孕药有效性降低的风险

联合使用阿瑞匹坦注射液后，在阿瑞匹坦注射液的治疗期间和治疗后28天内，可使激素类避孕药的有效性降低。建议患者在使用阿瑞匹坦注射液治疗期间和使用阿瑞匹坦注射液或口服阿瑞匹坦后1个月内（以最后一次用药计），采用其它有效的避孕措施或非激素类避孕方法。

5、对驾驶以及操作机器的影响

本品辅料包含酒精，用药后不应驾驶机、车、船、从事高空作业、机械作业及操作精密仪器。在本品给药后可能会出现头晕和疲劳。

1、妊娠

尚无研究数据显示孕妇使用阿瑞匹坦注射液后出现与药物相关的胎儿发育不良的风险。尚不明确妊娠人群使用本品发生重大出生缺陷和流产的背景风险。所有孕妇均有发生出生胎儿缺陷、流产或其它不良结果的风险。阿瑞匹坦注射液处方中乙醇含量较高。乙醇与胎儿伤害有关，包括中枢神经系统异常、行为障碍和智力发育受损。怀孕期间乙醇无安全暴露水平。因此，孕妇应避免使用阿瑞匹坦注射液。

2、哺乳期

福沙匹坦静脉给药和阿瑞匹坦口服给药后，阿瑞匹坦可经大具乳汁分泌。尚不清楚阿瑞匹坦是否可以分泌至人类乳汁中。因此，不建议在哺乳期间使用本品。

3、避孕

在阿瑞匹坦治疗期间以及给药后28天内，可能会降低激素避孕药的功效。在阿瑞匹坦治疗期间以及阿瑞匹坦用药后1个月内，应使用替代的非激素避孕方法。

4、生育力

尚不完全清楚阿瑞匹坦对生育力的潜在影响，因为在动物研究中不能获得暴露水平超过人体治疗时的暴露量。这些研究没有显示对交配、生育力、胚胎/胎儿发育或精子数量和运动性有直接或间接的不良影响。

尚未在儿童患者中确定阿瑞匹坦注射液的安全性和有效性。

在国外进行的HEC和MEC研究中，共计1649例成年癌症患者接受静脉给予福沙匹坦治疗，其中27%的患者≥65岁，5%的患者≥75岁。在其他使用福沙匹坦或/和口服阿瑞匹坦的临床经验报告中，老年患者与年轻患者之间未见差异。一般来说老年患者需要谨慎用药，因为老年患者出现肝肾功能或心脏功能下降，以及存在合并症或接受其他药物治疗的几率更高。

一、阿瑞匹坦对其它药物药代动力学的影响

阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、轻度至中度（剂量依性）抑制剂和诱导剂。阿瑞匹坦也是CYP2C9诱导剂。

某些CYP3A4的底物禁止与阿瑞匹坦注射液合用。如表5所示，对某些CYP3A4和CYP2C9底物的剂量调整是有必要的。

表5.阿瑞匹坦对其它药物药代动力学的影响

1、CYP3A4底物

（1）匹莫齐特

临床影响：增加匹莫齐特暴露量。

干预措施：禁止与阿瑞匹坦注射液合用。

（2）苯二氮卓类

临床影响：增加经CYP3A4代谢的咪达唑仑或其它苯二氨卓类药物（阿普仑、三唑仑）的暴露量，可能增加不良反应的风险。

干预措施：监测苯二氮卓类药物相关不良反应。

（3）地塞米松

临床影响：增加地塞米松的暴露量。

干预措施：将口服地塞米松的剂量减少约50%。

（4）甲泼尼龙

临床影响：增加甲泼尼龙的暴露量。

干预措施：接受HEC治疗的患者,在第1天和第2天减少口服甲泼尼龙的剂量约50%，接受MEC治疗的患者，在第1天减少剂量约50%。接受HEC治疗的患者，在第1天和第2天将静脉给药甲泼尼龙的剂量减少25%，接受MEC治疗的患者，在第1天将剂量减少25%。

2、由CYP3A4代谢的化疗药物

临床影响：化疗药物暴露量的增加可能增加不良反应的风险。

干预措施：长春碱、长春新碱、异环磷酰胺或其它化疗药物：监测化疗相关不良反应。依托泊苷、长春瑞滨、紫杉醇和多西他赛：无需调整剂量。

3、激素类避孕药

临床影响：在阿瑞匹坦治疗期间和最后一次给药后的28天内激素暴露量降低。

干预措施：在使用阿瑞匹坦注射液治疗期间和使用阿瑞匹坦注射液或口服阿瑞匹坦后1个月内（以最后一次用药计）采用其它有效的避孕措施或避孕方法（如避孕套或杀精剂）。

实例：避孕药、皮肤贴片、埋植避孕法和某些宫内避孕器。

4、CYP2C9底物

华法林

临床影响：降低华法林暴露量和凝血醇原时间（INR）。

干预措施：在需要长期接受华法林治疗的患者中，在每个化疗周期开始后的2周时间内，尤其是第7至10天，应对患者凝血酶原时间（INR）进行监测。

5、其它止吐药

5-HT3拮抗剂

临床影响：5-HT3拮抗剂的暴露量无变化。

干预措施：无需调整剂量。

实例：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼。

二、其它药物对阿瑞匹坦药代动力学的影响

阿瑞匹坦是CYP3A4底物。如表6所示，阿瑞匹坦注射液与作为CYP3A4抑制剂或诱导剂的药物合用可分别导致阿瑞匹坦的血浆浓度升高或降低。

表6.其它药物对阿瑞匹坦药代动力学的影响

1、中度至强度CYP3A4抑制剂

临床影响：阿瑞匹坦暴露量显著增加，可能会增加与阿瑞匹坦注射液相关的不良反应的风险。

干预措施：避免与阿瑞匹坦注射液合用。

实例：中度抑制剂：地尔硫卓。强效抑制剂：酮康唑、伊曲康唑、奈法唑酮、竹桃霉素、克拉霉素、利托那韦、奈非那韦。

2、强度CYP3A4诱导剂

临床影响：在长期服用强效CYP3A4诱导剂的患者中，阿瑞匹坦的暴露量显著少，这可能会降低阿瑞匹坦注射液的疗效。

干预措施：避免与阿瑞匹坦注射液合用。

实例：利福平、卡马西平、苯妥英。

尚无阿瑞匹坦药物过量的具体信息。

如果发生药物过量，必须停止阿瑞匹坦注射液治疗，并采取一般支持性治疗和监测。由于阿瑞匹坦注射液具有止吐活性，因此采用药物诱导呕吐的措施对阿瑞匹坦注射液药物过量可能无效。

阿瑞匹坦无法通过血液透折清除。

阿瑞匹坦是人P物质/神经激肽1（NK1）受体的选择性高亲合力拮抗剂。阿瑞匹坦对5-羟色胺（5-HT3）、多巴胺和皮质类固醇受体的亲和力低或无亲和力。动物模型显示阿瑞匹坦通过中枢作用抑制细胞毒化疗药物（如顺铂）引起的呕吐。阿瑞匹坦的动物和人体正电子发射断层扫描PET）研究显示，阿瑞匹坦可透过血脑屏障，并占据脑内NK1受体。动物和人体研究表明，阿瑞匹坦可增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和皮质激素地塞米松的止吐活性，并抑制顺铂引起的急性期和迟发期呕吐。

在一项随机、双盲、阳性对照、全面QTc研究中，单次静脉给药200mg福沙匹坦（阿瑞匹坦的前药）对QTc间期无影响。在一项交叉比较研究中，单次给予福沙匹坦200mg达到的阿瑞匹坦最大浓度（Cmax）分别比30分钟静脉输注阿瑞匹坦注射液130mg和100mg高1.04倍和1.5倍。

1、致癌性

在SD大鼠和CD-1小鼠中进行了为期两年的阿瑞匹坦致癌性试验。大鼠致癌性研究中，大鼠每日两次经口给予0.05-1000mg/kg阿瑞匹坦，最高剂量下的全身暴露量约等于（雌性大鼠）或低于（雄性大鼠）130mg阿瑞匹坦注射液RHD人体暴露量。雄性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦5-1000mg/kg，甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞癌发生率增加。雌性大鼠每日两次给子阿瑞匹坦，在5-1000mg/kg，剂量下肝细胞腺瘤发生率增加，在125-1000mg/kg剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。小鼠致癌性研究中，小鼠给药剂量为2.5-2000mg/kg/天，最高剂量下的全身暴露量约为130mg阿瑞匹坦注射液RHD暴露量的2倍。雄性小鼠在125和500mg/kg剂量下可见皮肤纤维肉瘤。

2、遗传毒性

阿瑞匹坦Ames试验、人类淋巴母细胞（TK6）基因突变试验、大鼠肝细胞DNA断裂试验、中国仓鼠卵巢（CHO）细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

3、生殖毒性

每日两次经口给予阿瑞匹坦最大可行剂量1000mg/kg（雄性大鼠的暴露量低于130mg阿瑞匹坦注射液RHD时的暴露量，雌性大鼠的暴露量约等于人体暴露量），对雌雄大鼠生育力或生殖行为未见影响。

1、分布

阿瑞匹坦与血浆蛋白的结合率大于99%。人体中稳态表观分布容积（Vd）约为70L。

阿瑞匹坦可遗过人血脑屏障。

2、代谢

阿瑞匹坦可进行广泛的代谢。人肝脏微粒体的体外研究显示，阿瑞匹坦主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP1A2和CYP2C19代谢。代谢主要通过吗啉环和侧链上的氧化作用。未检测到CYP2D6、CYP2C9或CYP2E1对其有代谢作用。

在健康年轻成人中，单次口服300mg[¹⁴C]-阿瑞匹坦后72小时内，阿瑞匹坦约占血浆放射性标记物的24%，这表明血浆中存在大量代谢产物。在人体血浆中发现了七种阿瑞匹坦代谢产物，它们仅有微弱的活性。

3、清除

阿瑞匹坦主要通过代谢清除：阿瑞匹坦无法通过肾脏排泄。表观终末半衰期约为9至13小时。

密闭，2℃-8℃保存，不得冷冻。

YBH18962023。

国药准字H20234633。