艾尔巴韦格拉瑞韦片

本品为复方制剂，每片含艾尔巴韦50mg和格拉瑞韦100mg。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至浅黄色。

本品用于治疗成人慢性丙型肝炎（CHC）感染（参见【用法用量】、【注意事项】）。

每片含艾尔巴韦50mg和格拉瑞韦100mg。

本品推荐剂量为口服每日1次，每次1片，空腹或与食物同服。

1、成人

治疗方案和疗程

根据患者丙型肝炎病毒（HCV）基因型，对HCV单一感染和HCV/HIV-1合并感染患者推荐本品治疗方案和疗程见下表1。

表1：择必达治疗伴或不伴肝硬化的慢性丙型肝炎感染患者的推荐用药方案和疗程

初治或经治复发者-基因1或4型：用药时间12周。

抗病毒治疗中失败1的经治患者-基因1或4型：

基因1b型：用药时间12周；

基因1a或4型择必达联合利巴韦林：用药时间16周。

漏服药物

如出现本品漏服，但距平时服药时间不超过16小时，应指导患者尽快补服本品，下一剂药物按正常时间服用。如果距平时服药时间超过16小时，则应指导患者不再补服漏服剂量，按正常给药计划服用下一剂药物。应告知患者不得服用双倍剂量。

2、肾功能损害

任何程度肾功能损害的患者（包括接受血液透析的患者），均无需调整本品的剂量。在基因1型或4型的重度肾功能损害（eGFR<30mLmin/1.73m²）或ESRD（包括进行透析的患者）的患者中，按照表1中治疗持续时间给予本品，但不给予利巴韦林。

3、肝功能损害

轻度肝功能损害（Child-PughA）患者无需调整本品剂量。由于缺少本品用于中度肝功能损害（Child-PughB）患者人群的临床安全性和疗效经验，且预期格拉瑞韦血浆浓度会升高，因此本品禁用于此类患者。由于预期重度肝功能损害（Child-PughC）患者中格拉瑞韦血浆浓度会明显升高，本品禁用于此类患者（参见禁忌）。

尚未在等待肝移植的患者或肝移植受者中确立本品的安全性和疗效。如果本品与环孢素联合用药，格拉瑞韦血浆浓度会升高。禁止与环孢素联合使用（参见【禁忌】）。

4、HCV/HBV（乙肝病毒）合并感染

尚未在HCV/HBV合并感染患者中考察本品的安全性和疗效。有关HBV药品的给药推荐（参见（药物相互作用】）。

如果本品与利巴韦林联合用药，请参考利巴韦林的药品说明书，获得利巴韦林相关不良反应列表。

一、安全性问题概述

通过在大约2500例慢性丙型肝炎感染合并代偿性肝病（伴或不伴肝硬化）的受试者中开展的3项安慰剂对照试验和9项非对照Ⅱ期和Ⅲ期临床试验，评价了本品的安全性。

临床研究中，最常报告的不良反应（大于10%）为疲乏和头痛。接受本品联合或不联合利巴韦林治疗的受试者中，不到1%受试者出现严重不良反应（腹痛、短暂性脑缺血发作和贫血）。接受本品联合或不联合利巴韦林治疗的受试者中，不到1%受试者因不良反应而永久停止治疗。代偿性肝硬化患者中严重不良反应和不良反应所致停药的发生率与无肝硬化受试者相仿。

在艾尔巴韦/格拉瑞韦联合利巴韦林研究中，艾尔巴韦/格拉瑞韦+利巴韦林联合治疗最常见不良反应与利巴韦林已知安全性特征一致。

二、不良反应概述表

在接受本品不联合利巴韦林、持续12周治疗的患者中发现以下不良反应，见表2。按照系统器官分类和发生频率列示不良反应。发生频率定义如下：非常常见（≥1/10），常见（≥1/100至<1/10），不常见（≥1/1000至<1/100），罕见（≥1/10000至<1/1000）或非常罕见（<1/10000）。

表2：本品用药期间发现的不良反应

1、代谢和营养性疾病：常见食欲下降。

2、精神疾病：常见失眠、焦虑、抑郁。

3、神经系统疾病：非常常见头痛，常见头晕。

4、胃肠道疾病：常见恶心、腹泻、便秘、上腹疼痛、腹痛、口干、呕吐。

5、皮肤和皮下组织疾病：常见瘙痒、脱发.

6、肌肉骨骼及结缔组织疾病：常见关节痛、肌痛。

7、全身性疾病和给药部位状况：非常常见疲乏；常见乏力、易激惹。

三、接受艾尔巴韦格拉瑞韦联合利巴韦林（或不联合利巴韦林）治疗的受试者出现的实验室异常

1、迟发性血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高

在本品联合或不联合利巴韦林的临床试验中（不论治疗持续时间长短），<1%（13/1690）的受试者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）从正常水平升高至正常值上限（ULN）的5倍以上，通常见于第8周治疗时或之后（平均发生时间为第10周，范围为第6-12周）。迟发性ALT升高通常无症状。多数迟发性ALT升高在本品继续治疗过程中或在治疗结束后恢复（参见【注意事项】）。在格拉瑞韦血浆浓度较高的受试者中，ALT升高的发生率增加（参见【药物相互作用】）。迟发性ALT升高的发生率不受治疗持续时间的影响。肝硬化并非迟发性ALT升高的风险因素。

2、血清胆红素升高

在本品联合或不联合利巴韦林的临床试验中（不论治疗持续时间长短），在6%接受本品联合利巴韦林的受试者中观察到胆红素升高至ULN的2.5倍以上，仅接受本品治疗的受试者中这一比例<1%。这些胆红素升高以间接为主，通常见于利巴韦林联合给药中。胆红素升高通常不伴血清ALT的升高。

3、血红蛋白下降

在本品联合或不联合利巴韦林的临床试验中，接受本品治疗12周的受试者血红蛋自水平相对于基线的平均变化为-0.3g/dL，接受本品联合利巴韦林治疗16周的受试者这一变化约为-2.2g/dL。治疗最初8周内，血红蛋白水平下降，治疗的后续阶段保持较低水平，随访期内恢复至基线水平。本品加利巴韦林治疗期间，仅有不到1%的受试者血红蛋白水平降至8.5g/dL以下。仅接受本品治疗的受试者未见血红蛋白水平低于8.5g/dL的情况。

四、艾尔巴韦格拉瑞韦用于HCV/HIV-1合并感染的受试者

在298例HCV/HIV-1合并感染的受试者中评估了艾尔巴韦格拉瑞韦和艾尔巴韦格拉瑞韦联合利巴韦林。HCV/HIV-1合并感染的受试者中不良反应的类型和严重程度与无HCV/HIV-1合并感染的受试者相似。接受本品单药治疗12周结束时，观察到CD4+T细胞计数的中位增加数量为32个细胞/mm³。接受本品加利巴韦林治疗16周结束时，观察到CD4+T细胞计数的中位降低数量为135个细胞/mm³。无受试者发生获得性免疫缺陷综合征相关的机会感染。

五、艾尔巴韦格拉瑞韦用于晚期慢性肾病受试者

在235例合并晚期慢性肾病（重度肾功能损害或终末期肾病，包括进行透析的患者）的基因1型慢性丙型肝炎感染合并代偿性肝病（伴或不伴肝硬化）的受试者中，评估了艾尔巴韦和格拉瑞韦相对于安慰剂的安全性（临床试验C-SURFER）。接受本品治疗12周的受试者中发生率≥5%的不良反应参见表3。多数不良反应的严重程度为轻度。接受本品或安慰剂的受试者发生严重不良反应的比例分别为0%和<1%。各治疗组中有0%和3%的受试者因不良反应永久停止治疗。

表3：C-SURFER试验中接受艾尔巴韦格拉瑞韦治疗的合并晚期慢性肾病的慢性丙型肝炎感染要试者中发生率≥5%的不良反应

1、神经系统疾病：头痛。

2、胃肠系统疾病：恶心。

3、全身性疾病及给药部位反应：疲乏。

本品禁用于已知对艾尔巴韦、格拉瑞韦或其成分过敏的患者。

由于缺少本品用于中度肝功能损害（Child-PughB）患者人群的临床安全性和疗效的经验，且预期格拉瑞韦血浆浓度会升高，因此本品禁用于此类患者。由于预期重度肝功能损害（Child-PughC）患者中格拉瑞韦血浆浓度会明显升高，且ALT升高的风险增加，本品禁用于此类患者。

本品禁止与已知或预期会显著升高格拉瑞韦血浆浓度的有机阴离子转运多肽1B（OATP1B）抑制剂-如阿扎那韦、达芦那韦、洛匹那韦、沙奎那韦、替拉那韦或环孢素合用，因为会使ALT升高的风险增加（参见【注意事项】，【药物相互作用】）。

由于预期本品与细胞色素P450 3A（CYP3A）的强效诱导剂-如苯妥英、卡马西平或圣·约翰草（金丝桃），或依非韦伦联合使用时，艾尔巴韦和格拉瑞韦的血浆浓度会明显下降并失去病毒学应答，因此禁止与这些药物联合使用（参见【注意事项】，【药物相互作用】）。

本品与利福平联用最初会导致格拉瑞韦血浆浓度明显升高（OATP1B抑制所致），之后继续联合使用会导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度下降（CYP3A强诱导所致），因此禁止与利福平联合使用。

如果本品与利巴韦林联用，则利巴韦林的禁忌证也适用于该联合用药方案。请参考利巴韦林的药品说明书，获取利巴韦林的禁忌证列表。

1、丙肝病毒（HCV）与乙肝病毒（HBV）合并感染患者的乙型肝病毒再激活风险

接受或已结束丙肝直接抗病毒药物治疗、但没有接受抗乙肝病毒（HBV）治疗的丙肝病毒（HCV）/乙肝病毒合并感染患者中，已有乙型肝炎病毒再激活的报告，在某些病例甚至导致了暴发型肝炎、肝功能衰竭以及死亡。在乙型肝炎表面抗原（HBSAg）阳性以及在存在乙肝病毒感染已缓解血清学证据（乙型肝炎表面抗原阴性、乙型肝炎核心抗体阳性）患者中已有相关病例报告。接受某些免疫抑制剂或化疗药物的患者也有乙肝病毒再激活的报告；在这些患者中，与丙肝直接抗病毒药物治疗有关的乙肝病毒再激活风险可能增加。

乙肝病毒再激活的特征为乙肝病毒复制突然增加，表现为血清乙肝病毒脱氧核糖核酸（DNA）水平快速升高。乙肝病毒感染已缓解的患者可能重新出现乙型肝炎表面抗原。乙肝病毒复制再激活可能伴有肝炎，即转氨酶水平升高；而且在重症病例可能发生胆红素水平升高、肝功能衰竭及死亡。

所有患者在开始使用本品治疗丙型肝炎病毒感染前应测定乙型肝炎表面抗原和抗乙肝病毒核心抗体，检查当前或既往有乙肝病毒感染的证据。有乙肝病毒感染血清学证据的患者，在使用本品治疗丙型肝炎病毒感染期间，以及在治疗后随访期间须监测肝炎急性发作或乙肝病毒再激活的临床和实验室检查征象，根据临床指征启动合适的患者乙肝病毒感染管理。

2、ALT升高风险增加

本品联合或不联合利巴韦林用于临床试验中时，<1%的受试者ALT从正常水平升高至正常值上限（ULN）的5倍以上，通常见于治疗8周后。ALT升高通常无症状，多数在继续治疗或治疗结束时恢复。迟发性ALT升高在女性（2%【11/652】）、亚洲人（2%【4165】）和≥65岁受试者（2%【3/187】）中的发生率相对较高（参见【不良反应】）。

治疗前、治疗第8周及临床需要时进行肝脏实验室检查。接受16周治疗的患者，还需在治疗第12周时进行肝脏实验室检查。

应指导患者在出现疲乏、无力、食欲不振、恶心和呕吐、黄疸或粪便颜色变浅时，立即咨询医生。

如果ALT水平持续维持在ULN10倍以上，考虑停用本品。

如果ALT升高伴有肝脏炎症的体征或症状，或结合胆红素、碱性磷酸酶或国际标准化比值（INR）水平升高，停用本品。

3、与利巴韦林联合治疗的相关风险

如果本品与利巴韦林联合使用，利巴韦林的警告和注意事项（包括孕妇避免使用的警告）也适用于该联合用药方案。请参考利巴韦林的药品说明书，获取利巴韦林的警告和注意事项。

4、药物相互作用导致不良反应或治疗效果下降的风险

本品禁止与已知或预期可能导致格拉瑞韦血浆浓度明显升高的OATP1B抑制剂联合使用（参见【禁忌】和【药物相互作用】）。

本品与CYP3A强效诱导剂或依非韦仑合并使用可能导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度明显下降，并导致本品药效降低。因此，本品禁止与CYP3A强效诱导剂或依非韦伦联合使用（参见【禁忌】和【药物相互作用】）。

本品与CYP3A中效诱导剂合并使用可能导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度下降，并导致本品药效降低。因此，不建议本品与CYP3A中效诱导剂联合使用（参见【药物相互作用】）。

本品与CYP3A强效抑制剂合并使用可增加艾尔巴韦和格拉瑞韦的浓度。不建议本品与特定的CYP3A强抑制剂联合使用（参见【药物相互作用】）。

有关预防和管理这些可能或已知的明显药物相互作用的步骤（包括给药建议）（参见【药物相互作用】）表4。本品治疗前和治疗期间，应考虑可能的药物相互作用；本品治疗期间应回顾合并用药情况；监测合并用药相关的不良反应（参见【药物相互作用】）。

5、其他HCV基因型

尚未在感染基因型为2、3、5和6型HCV患者中确立本品的疗效（参见【适应症】）。

6、再治疗

尚未在既往接受本品或本品同类药物（除特拉匹韦、西美瑞韦、波普瑞韦以外的NS5A抑制剂或NS3/4A抑制剂）治疗的患者中证实本品的疗效。

7、赋形剂

本品含有乳糖一水合物。患有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不得服用本品每片本品包含3.04mmol（或69.85mg）钠。需控制钠饮食的患者应注意。

8、对驾驶和使用机器能力的影响

本品（单药或与利巴韦林联合使用）不太可能对驾驶和使用机器能力产生影响。应当告知患者，在本品治疗期间己有疲劳的报告（参见【不良反应】）。

如果本品与利巴韦林联合使用，有关利巴韦林的避孕、妊娠试验、妊娠、哺乳和生育能力方面的信息也适用于联合用药方案（参见联合用药的药品说明书了解更多内容）。

1、妊娠妇女

本品未在妊娠女性中开展充分且对照良好的研究。本品在大鼠或家兔的暴露量，高于临床推荐剂量在人体中的暴露量时，未见对胚胎发育的影响。由于动物生殖研究并非总能预测人体应答情况，仅在对胎儿的潜在获益超过潜在风险时，方可在妊娠期内使用本品。

2、哺乳期母亲

尚未获得本品在人体乳汁中的可评估数据。在哺乳大鼠中，艾尔巴韦和格拉瑞韦均可分泌至乳汁中。在大鼠中，乳汁中的艾尔巴韦浓度高于母体血浆，格拉瑞韦浓度低于母体血浆。哺乳母鼠暴露艾尔巴韦或格拉瑞韦时，在哺乳期大鼠中未见出生后发育影响。母乳喂养带来的发育和健康获益应与母体对本品的临床需求，以及本品或原有母体疾病对哺乳幼儿造成的任何潜在不良效应综合考虑。

尚未在低于18岁的儿科患者中确立本品的安全性和疗效。

在65岁受试者、65岁以上受试者和低于65岁受试者中，总体上未见安全性或疗效差异，但是不排除一些老年个体敏感性更高。

观察到65岁及以上受试者中艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度较高。在临床试验中，65岁及以上的受试者中观察到迟发性ALT升高的发生率相对较高（见【注意事项】）。然而，老年患者无需调整本品剂量。

本品包含艾尔巴韦和格拉瑞韦，确认与这些药物单独发生的相互作用也可能在与本品合并使用时发生。

一、其他药物对艾尔巴韦格拉瑞韦的影响

格拉瑞韦是OATP1B药物转运体的底物。本品禁止与已知或预期可能导致格拉瑞韦血浆浓度明显升高的抑制OATP1B转运体的药物联合使用（参见【禁忌】）。

艾尔巴韦和格拉瑞韦均为CYP3A和P糖蛋白的底物。CYP3A强效诱导剂或依非韦伦与本品联合使用可能导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度明显下降，并导致本品疗效降低。本品禁与CYP3A强诱导剂或依非韦仑联合使用（参见【禁忌】）。

CYP3A中效诱导剂与本品联合使用可能导致艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度下降，并导致本品疗效降低。不建议本品与CYP3A中效诱导剂联合使用（参见【注意事项】）。

本品与CYP3A强抑制剂联合使用可使艾尔巴韦和格拉瑞韦血浆浓度升高。不建议本品与特定CYP3A强效抑制剂联合使用（参见【注意事项】。预期本品与P糖蛋白抑制剂联合使用会对本品的血浆浓度产生的影响极小。

二、艾尔巴韦格拉瑞韦对其他药物的影响

艾尔巴韦与格拉瑞韦在人体肠道水平为药物转运体乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的抑制剂，并可能增加联合使用的BCRP底物的血浆浓度。艾尔巴韦在体外并非CYP3A的抑制剂，格拉瑞韦在人体中是一种无临床意义的CYP3A弱抑制剂。因此，与本品联合使用时，CYP3A底物不需要调整剂量。

艾尔巴韦在人体中对肠道P糖蛋白抑制作用极低，格拉瑞韦在体外并非P糖蛋白抑制剂。因此，P糖蛋白底物与本品联合使用时无需调整剂量。艾尔巴韦和格拉瑞韦在人体中均非OATP1B抑制剂。根据体外数据预期本品不会作为其他CYP酶、UGT1A1、酯酶（CES1、CES2和CatA）、有机阴离子转运体（OAT）1和OAT3，以及有机阳离子转运体（OCT）2的抑制剂，而发生有临床意义的相互作用，艾尔巴韦或格拉瑞韦多次给药不太可能诱导CYP同工酶代谢药物的代谢。

用直接作用抗病毒药物（DAA）清除HCV感染可能会导致肝脏功能发生变化，进而影响安全有效地使用伴随用药。例如，在上市后病例报告和已发表的流行病学研究中，已经报道了糖尿病患者由于血糖控制情况发生变化而导致严重的症状性低血糖。在这些病例中，要控制低血糖，需中止用于治疗糖尿病的伴随用药，或对其剂量进行调整。

建议经常监测相关实验室参数（例如，服用维生素K拮抗剂的患者的国际标准化比值（INR）、糖尿病患者的血糖水平）或伴随用药的药物浓度，例如治疗指数较窄的CYP3A底物（如某些免疫抑制剂），以确保安全有效地使用伴随用药。可能需要调整伴随用药的剂量。

三、已确立及其他潜在药物相互作用

对于合并用药，如果由于与本品合用而进行了剂量调整，则在完成本品给药后应将剂量调整回之前水平。

表4提供了已确立或可能具有临床意义的相互作用的列表。所述药物相互作用均为基于艾尔巴韦格拉瑞韦复方制剂、艾尔巴韦格拉瑞韦单药（艾尔巴韦【EBR】和格拉瑞韦【GZR】）开展的研究，或预期与艾尔巴韦格拉瑞韦联合使用可能发生的药物相互作用（参见【注意事项】}。

表4：潜在的重大药物相互作用：根据药物相互作用研究结果或预期相互作用可能建议改变剂量

1、抗生素萘夫西林：本品与萘夫西林（CYP3A中效诱导剂）联合使用可能降低EBR和GZR浓度并导致本品疗效降低。不建议联合使用。

2、抗真菌药酮康唑：全身酮康唑和本品合并使用会增加格拉瑞韦的暴露量，并可能增加肝毒性的整体风险；不建议与酮康唑联合使用。

3、内皮素拮抗剂波生坦：本品与波生坦（CYP3A中效诱导剂）联合使用可能降低EBR和GZR浓度，并导致本品疗效降低。不建议联合使用。

4、免疫抑制剂他克莫司：本品与全身他克莫司联合使用可增加他克莫司的浓度。建议开始联合用药后频繁监测他克莫司的全血浓度、肾功能变化和他克莫司相关的不良事件。

5、HIV用药

（1）依曲韦林：本品与依曲韦林（CYP3A中效诱导剂）联合使用可能降低EBR和GZR浓度，并导致本品疗效降低。不建议联合使用。

（2）埃替格韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦埃拉酚胺（固定剂量复方制剂）：本品与固定剂量复方制剂埃替格韦/考比司他/恩曲他滨/富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦埃拉酚胺联合使用导致或可能导致EBR和GZR浓度升高。不建议与本品联合使用。

6、HMG-CoA还原酶抑制剂

（1）阿托伐他汀：EBR和GZR与阿托伐他汀联合使用可增加阿托伐他汀浓度。与本品联合使用时，阿托伐他汀的剂量不应超过20mg日。

（2）瑞舒伐他汀：EBR和GZR与瑞舒伐他汀联合使用可增加瑞舒伐他汀的浓度。与本品联合使用时，瑞舒伐他汀的剂量不应超过10mg/日。

（3）氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀：尚未研究过本品与这些他汀类药物联合使用的情况，但联合使用可能增加这些他汀类药物的浓度。与本品联合使用时，氟伐他汀、洛伐他汀或辛伐他汀的剂量不应超过20mg/日。

7、激酶抑制剂舒尼替尼：本品与舒尼替尼联合给药可能增加舒尼替尼浓度，导致舒尼替尼有关不良事件的风险增加，慎重使用。

8、促觉醒剂莫达非尼：本品与莫达非尼（CYP3A中效诱导剂）联合使用可能降低EBR和GZR浓度并导致本品治疗效应降低。不建议联合使用。

四、与艾尔巴韦格拉瑞韦的相互作用不具临床意义的药物

在临床研究中评价了本品成分（艾尔巴韦或格拉瑞韦）之间或本品与下列药物之间的相互作用，本品与下列药物单独使用时无需调整剂量：抑酸剂（质子泵抑制剂、H2受体阻滞剂、抗酸剂）、丁丙诺啡纳洛酮、地高辛、多替拉韦、美沙酮、吗替麦考酚酯、口服避孕药、磷酸盐结合剂、匹伐他汀、普伐他汀、泼尼松、拉替拉韦、利巴韦林、利匹韦林、富马酸替诺福韦二吡呋酯和索磷布韦。

本品与阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦和拉米夫定联合使用时，预期不会发生有临床意义的药物相互作用。

本品用药过量的人体经验有限。尚无纠正本品用药过量的特定解毒剂。如出现用药过量，建议监测患者是否出现不良反应体征或症状，并进行恰当的对症治疗。

由于艾尔巴韦和格拉瑞韦与血浆蛋白结合率较高，血液透析无法清除艾尔巴韦或格拉瑞韦。

艾尔巴韦格拉瑞韦片是艾尔巴韦和格拉瑞韦组成的复方制剂，联合了两种作用机制完全不同且无交叉耐药的直接抗病毒药物，靶向作用于HCV病毒生命周期的多个步骤。

艾尔巴韦是一种HCV非结构蛋白NS5A抑制剂，NS5A是病毒RNA复制和病毒装配的重要成分。格拉瑞韦是一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，HCV NS3/4A蛋白酶对HCV编码的多蛋白的蛋白酶切（水解成NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白的成熟形式）和病毒复制是必需的。格拉瑞韦可抑制重组基因1a、1b、2、3、4、5和6型NS3/4A蛋白酶的蛋白水解活性，IC50范围为4-690pM。

1、遗传毒性

艾尔巴韦或格拉瑞韦Ames试验、中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

艾尔巴韦和格拉瑞韦给药剂量分别达1000mg/kg/日和400mg/kg/日，对雌雄大鼠的交配、生育力、早期胚胎发育未见影响。最高剂量下，艾尔巴韦对妊娠大鼠（1000mg/kg/日）和兔（1000mg/kg/日）未见致畸作用。在大鼠围产期毒性试验中，艾尔巴韦给药剂量达1000mg/kg/日，未见明显母体毒性（仅见母体短暂的体重增长减慢和食量减少）和子代发育毒性。最高剂量下，格拉瑞韦对妊娠大鼠（经口给药剂量达400mg/kg日）和兔（静脉注射剂量达100mg/kg/日）未见致畸作用。在大鼠围产期毒性试验中，格拉瑞韦给药剂量达400mg/kg/日未见母体毒性和子代发育毒性。

艾尔巴韦和格拉瑞韦均可通过乳汁分泌。分泌至大鼠乳汁中的艾尔巴韦浓度为母体血浆浓度的4倍。大鼠乳汁中的格拉瑞韦浓度为母体血浆浓度的<1倍。

艾尔巴韦和格拉瑞韦均可通过胎盘屏障。

1、一般介绍

在未感染和感染HCV的成人受试者中评价了艾尔巴韦和格拉瑞韦的药代动力学特性。艾尔巴韦在健康受试者和HCV感染受试者中的药代动力学相似，且在5mg-100mg每日一次范围内暴露与剂量成比例。口服格拉瑞韦在HCV感染受试者中的暴需量约为健康受试者的2倍。在HCV感染受试者中，10mg-800mg每日一次剂量范围内，格拉瑞韦的药代动力学参数升高超过剂量比例。与本品单独给药相比，利巴韦林或索磷布韦与本品联合给药对艾尔巴韦和格拉瑞韦的血浆AUC和Cmax未产生具有临床意义的影响。在非肝硬化、HCV感染受试者中的群体药代动力学模型表明，艾尔巴韦的剂量为50mg，稳态AUC_0-24和Cmax的几何均值分别为2180nM·hr和137nM，格拉瑞韦剂量为100mg，稳态AUC_0-24和Cmax的几何均值分别为1860nM·hr和220nM。对HCV感染的受试者每日一次给予本品后，艾尔巴韦和格拉瑞韦均在约6天内达到稳态。

2、吸收

给HCV感染的受试者服用本品后，艾尔巴韦的血浆浓度中位达峰时间Tmax为3小时（范围3小时-6小时）；格拉瑞韦血浆浓度中位达峰时间Tmax为2小时（范围30分钟至3小时）。艾尔巴韦的绝对生物利用度估计为32%，格拉瑞韦的绝对生物利用度估计为10%-40%。

食物的作用

相对于空腹状态，对健康受试者随高脂餐（900kcal，500kcal来自脂肪）单次给予本品后，艾尔巴韦的AUC_0-inf和Cmax分别下降约11%和15%，格拉瑞韦的AUC_0-inf和Cmax分别增加约1.5倍和2.8倍。艾尔巴韦和格拉瑞韦暴露量方面的差异无临床意义；因此，服用本品无需考虑进餐情况。

3、分布

艾尔巴韦和格拉瑞韦可大量（分别>99.9%和98.8%）与血浆蛋白结合。艾尔巴韦和格拉瑞韦可与人体血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。存在肾功能损害或肝功能损害患者的血浆蛋白结合率未发生有意义的改变。

在临床前分布研究中，艾尔巴韦分布至包括肝脏在内的多数组织中；但因OATP1B肝脏摄取转运体的主动转运作用，格拉瑞韦主要分布在肝脏中。

4、代谢

艾尔巴韦和格拉瑞韦部分通过氧化代谢（主要为CYP3A）消除。在人体血浆中未检测到艾尔巴韦或格拉瑞韦的循环代谢产物。

5、消除

HCV感染的受试者中，50mg剂量的艾尔巴韦表观终未消除半衰期（几何均值变异系数%）的几何均值约为24（24%）小时，100mg剂量的格拉瑞韦表观终末消除半衰期约为31（34%）小时。

6、排泄

艾尔巴韦和格拉瑞韦的主要排泄途径为粪便，几乎所有（>90%）的放射剂量可在粪便中回收，<1%在尿液中回收。

30℃以下保存。

进口注册标准：JX20170116。

H20180017。

警告：HCV和HBV合并感染患者中的乙型肝炎病毒再激活风险

开始本品治疗前，所有患者都应检查当前或既往感染乙型肝炎（HBV）的证据。正在接受或已完成HCV直接作用抗病毒药物治疗但未接受HBV抗病毒治疗的HBV/HCV合并感染患者中，已有HBV再激活的报告。一些病例导致暴发性肝炎、肝功能衰竭和死亡。在HCV治疗和治疗后随访期间，对HCV/HBV合并感染患者进行肝炎急性发作或HBV再激活监测。根据临床指征对HBV感染进行适当的处理参见【注意事项】。