艾诺韦林片

本品主要成份为艾诺韦林。

本品为白色或类白色片。

本品适用于与核苷类抗逆转录病毒药物联合使用，治疗成人HIV-1感染初治患者。

75mg。

口服给药，每日1次，空腹服用，每次150mg（两片，75mg/片）。

本品须与核苷类抗逆转录病毒药物联合使用。

安全性评估是根据艾诺韦林Ⅲ期临床试验的汇总数据分析得出。该研究共有630例HIV-1感染的成年初治受试者进行了随机双盲对照试验，其中315例接受艾诺韦林的治疗方案。艾诺韦林组每天一次、每次服用艾诺韦林（150mg）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDf，300mg）和拉米夫定（3TC，300mg）。依非韦伦组每天一次、每次服用依非韦伦（600mg）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF，300mg）和拉米夫定（3TC，300mg）。至48周时，艾诺韦林组受试者暴露的平均时间为46.88周，依非韦伦组受试者暴露的平均时间为47.17周。在48周至96周扩展治疗期间，艾诺韦林组有293例继续选用艾诺韦林治疗方案，至96周的平均暴露时间为91.1周；依非韦伦组有287例从依非韦伦治疗方案转至艾诺韦林方案，至96周时试者暴露平均时间为47.9周。

常见的药物不良反应（>2%）。表1列举了0-96周报告的一直选用艾诺韦林方案的受试者（0-48周、48-96周和0-96周）发生率>2%的药物不良反应，及48-96周依非韦伦转至艾诺韦林方案的受试者发生率>2%的药物不良反应。

表1.Ⅲ期临床期间0-96周发生率>2%的不良反应汇总表

1、各类检查：丙氨酸氨基转移酶升高、γ谷氨酰转移酶升高、血肌酸磷酸激酶MB升高、天门冬氨酸氨基转移酶升高、高密度脂蛋白降低、血甘油三酯升高、血胆固游醇升高、血尿酸升高、血葡萄糖升高、血碱性磷酸酶升高、尿胆红素升高、心电图P波异常、血乳酸脱氨酶升高。

2、各类神经系统疾病：头晕、睡眠质量差、嗜睡。

3、代谢及营养类疾病：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高脂血症、食欲减退。

4、精神病类：异常做梦、失眠。

5、皮肤及皮下组织类疾病：皮疹、过敏性皮炎、药疹。

6、心脏器官疾病：窦性心律不齐、窦性心动过缓、右束支阻滞。

7、肝胆系统疾病：肝脂肪变性、肝功能异常。

8、胃肠系统疾病：恶心。

9、全身性疾病及给药部位各种反应：乏力。

少见的药物不良反应（≤2%）。表2列举了0-96周报告的一直选用艾诺韦林方案的受试者发生率≤2%的药物不良反应，及48-96周依非韦伦转至艾诺韦林方案的受试者发生率≤2%的药物不良反应，

表2.Ⅲ期临床0-96周艾诺韦林方案发生率≤2%的不良反应汇总表

1、各类检查

艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：血碱性磷酸酶升高、体重降低、尿蛋白检出、血肌酸磷酸激酶升高。

>0%-≤1%：心电图P波异常、低密度脂蛋白升高、心电图T波异常、血胆固醇降低、脂质升高、肝功检查异常、血小板计数降低、总胆汁酸增加、腹部超声异常、心电图ST段抬高、心电图异常、血胆红素升高、尿红细胞阳性、心电图QT间期延长、尿中带血、体重增加、心电图T波高尖、淀粉酶升高、血肌酐升高、γ-谷氨酰转移酶异常、尿结晶、尿糖、心电图QRS波群异常、心电图ST段压低、血压升高、QRS轴异常、尿管型、肾小球滤过率降低、血肌酸磷酸激酶MB升高、眼底镜检查异常。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：血尿酸升高、血葡萄糖升高、血碱性磷酸酶升高、血胆固醇降低。

>0%-≤1%：血乳酸脱氢酶升高、体重降低、尿蛋白检出、血肌酸磷酸激酶升高、低密度脂蛋白升高、心电图T波异常、脂质升高、血小板计数降低、总胆汁酸增加、腹部超声异常、心电图ST-T段变化、心电图异常、血胆红素升高、尿红细胞阳性、心电图QT间期延长、体重增加、心电图ST段异常、淀粉酶升高、血肌酐升高、尿结晶、淀粉酶异常、嗜酸粒细胞计数异常、血乳酸脱氢酶、尿白细胞阳性、尿糖检出、心电图Q波异常、心电图T波倒置、血乳酸升高。

2、神经系统疾病

艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：头痛、记忆受损、困倦。

>0%-≤1%：嗜睡、意识水平下降、周围神经病、感知觉缺失、感觉减退。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：记忆受损。

>0%-≤1%：睡眠质量差、感觉减退、意识水平下降、肋间神经痛。

3、精神病类疾病

艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：入睡困难。

>0%-≤1%：抑郁、心境抑郁、梦魇。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：

>0%-≤1%：焦虑。

4、代谢及营养类疾病

艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：食欲减退、高尿酸血症。

>0%-≤1%：高胆固醇血症、高脂血症、高血糖症。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：高脂血症、高尿酸血症。

>0%-≤1%：食欲减退、高血糖症。

5、皮肤及皮下组织类疾病

艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：瘙痒症。

>0%-≤1%：过敏性皮炎、荨麻疹、痤疮、银屑病、斑丘疹、湿疹。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：皮疹。

6、心脏器官疾病

艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：右束支阻滞。

>0%-≤1%：心悸、室上性期外收缩、室性期外收缩、沃尔夫-帕金森-怀特综合征、室上性心律不齐、左束支阻滞、左心室肥大。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：

>0%-≤1%：心悸、室上性期外收缩、窦性心动过速、三尖瓣关闭不全。

7、胃肠系统疾病

艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：腹泻、腹部不适。

>0%-≤1%：呕吐、大便排便异常、腹胀、消化不良、胃食管反流病、腹痛、便秘、干呕、口腔粘膜白斑、慢性胃炎、龋齿、上腹痛、胃肠疾病。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：

>0%-≤1%：大便排便异常、腹胀、消化不良、腹痛。

8、肝胆系统疾病

艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：肝功能异常。

>0%-≤1%：胆囊息肉、胆石症、肝结节病、肝损伤、药物诱导的肝损伤、肝囊肿、自身免疫性肝炎。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：

>0%-≤1%：胆囊息肉、胆石症、胆囊炎。

9、全身性疾病及给药部位各种反应

艾诺韦林方案：

>0%-≤1%：疲乏、饿、胸部不适、步态障碍、胸痛。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：

>0%-≤1%：胸部不适。

10、耳及迷路类疾病

艾诺韦林方案：

>1%-≤2%：耳鸣。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：

>0%-≤1%：耳鸣。

11、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病

艾诺韦林方案：>0%-≤1%：肌痛、背痛。

12、肾脏及泌尿系统疾病

艾诺韦林方案：

>0%-≤1%：蛋白原、肾脏囊肿、血尿症。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：

>0%-≤1%：蛋白尿。

13、生殖系统及乳腺疾病

依非韦伦转至艾诺韦林方案：

>0%-≤1%：乳房硬块、乳房增大、月经延迟。

14、免疫系统疾病

艾诺韦林方案：>0%-≤1%：超敏反应。

15、血管与淋巴管类疾病

艾诺韦林方案：>0%-≤1%：高血压。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：>0%-≤1%：高血压。

16、血液及淋巴系统疾病

艾诺韦林方案：>0%-≤1%：贫血、血小板减少症。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：>0%-≤1%：贫血。

17、感染及侵染类疾病

艾诺韦林方案：>0%-≤1%：鼻炎。

依非韦伦转至艾诺韦林方案：>0%-≤1%：带状疱疹。

18、呼吸系统、胸及纵隔疾病

艾诺韦林方案：>0%-≤1%：肺部肿块。

19、眼器官疾病

依非韦伦转至艾诺韦林方案：>0%-≤1%：干眼症。

Ⅲ期临床试验期间，艾诺韦林组发生1例2次与试验用药相关的严重不良事件，具体表现为药物诱导的肝损伤（1例次，3级）和自身免疫性肝炎（1例次，4级），该严重不反应与艾诺韦林，拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯可能有关。这些严重不良反应均发生在0-48周临床盲态观察期。扩展期（48-96周）未发生与艾诺韦林相关的严重不良反应，详见表3。

表3，Ⅲ期临床48周艾诺韦林组相关的严重不良反应汇总表（SS）

1、肝胆系统疾病：药物诱导的肝损伤、肝衰竭、自身免疫性肝炎。

2、精神病类：抑郁、焦虑、睡眠障碍。

3、各类神经系统疾病：头晕。

4、胃肠系统疾病：恶心。

对本品中任何成分过敏的患者。

1、如果联合用药方案中任何抗逆转录病毒药因怀疑为不耐受而被中断，应慎重考虑停用所有抗逆转录病毒药。在不耐受症状消除的同时应重新开始抗逆转录病毒药联合治疗。抗逆转录病毒药间歇性单药治疗和序贯重新用药是不可取的，因为这样增加了产生选择耐药性突变病毒的可能性。

2、本品不应单独用于HIV治疗，或者以单药加入无效的治疗方案。在处方与本品合用的药物时，应参考相应的药品使用说明书。

3、艾诺韦林主要通过CYP2C19代谢，对CYP2C19有诱导或抑制作用的药品可能会影响艾诺韦林的暴露量。CYP2C19诱导剂如阿司匹林、利福平、卡马西平、泼尼松、炔诺酮等可能加快艾诺韦林的代谢，从而降低艾诺韦林血药浓度。CYP2C19抑制剂如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西咪替丁、兰索拉唑、奥美拉唑、非尔氨酯、托吡酯、奥卡西平、雷贝拉唑、泮托拉唑、吲哚美辛、酮康唑、氯霉素、莫达非尼、羧苯磺胺、塞氯匹定等可能减弱艾诺韦林的代谢，从而增加艾诺韦林的血药浓度。

4、体外研究表明，艾诺韦林存在与非核苷类逆转录酶抑制剂如依非韦伦、奈韦拉平等交叉耐药可能性。

5、对于肾功能损害者，当估算的肌酐清除率下降至30mL/min以下时，应停止服用本品。

6、鉴于艾诺韦林Ⅲ期临床试验中患者发生肝酶（ALT、AST和γ-GT）升高现象，对于肝功能损害者，本品应慎用。

7、艾诺韦林1期临床试验显示食物增加艾诺韦林最大血药浓度和暴露量，本品建议空腹服用，以避免因暴露量增加而引起的不良反应。未开展烟、酒等对艾诺韦林暴露影响的研究。

8、在治疗过程中，患者应定期到医院检测血象、肝功能、肾功能、脂代谢以及过敏现象，以及医生认为需要检查的项目，以便监测艾诺韦林治疗效果和可能产生的不良反应。

9、在处方本品时参见【禁忌】、【药物相互作用】和【药理毒理】部分。

1、孕妇

艾诺韦林尚未在孕妇中开展评估。

艾诺韦林生殖毒性试验表明，ICR雄鼠从交配前8周至解剖、ICR雌鼠从交配前2周至妊第6天连续经口灌胃给予艾诺韦林100、500、1500mg/kg/天剂量，孕鼠未见流产和早产，未见明显胚胎发育毒性，未见明显亲代毒性，雄鼠交配率下降或有下降趋势。ICR雌鼠于妊娠第6-15天，每日经口灌胃给予艾诺韦林30mg/kg剂（相当于人体推荐剂量的0.96倍），未见明显母体毒性及生殖毒性。新西兰兔于妊娠第6-18天每天经口给予艾诺韦林20mg/kg剂量（相当于人体推荐剂量2.56倍），孕兔未见死亡、流产及早产，未见明显的亲代毒性及生殖毒性，孕兔未见明显的胚胎-胎仔发育毒性，艾诺韦林可经母兔胎盘转运至胎仔体内。

尚无充分的和严格对照的孕妇临床研究资料，由于动物生殖研究并不是总能预测人的反应，因此不建议在妊娠期内服用艾诺韦林片。如果患者在妊娠期间使用本品，或在使用本品期间怀孕，应被告之本品对胎儿的潜在危害。接受本品治疗的育龄妇女应避兔怀孕。

2、哺乳期妇女

《中国艾滋病诊疗指南（2018版）》推荐HIV-1感染者母亲应避兔母乳喂养，以降低母婴传播。

目前尚无本品是否存在于人类乳汁中、对母乳喂养新生儿/婴儿的影响或对乳汁分泌的影响的相关数据。本品可分泌至哺乳期小鼠的乳汁中。不能排除其对新生儿/婴儿的风险，故母乳喂养期间不应使用本品。应当充分考虑母乳喂养对新生儿/婴儿发育和健康的获益，母亲对本品的临床治疗需求，以及本品或母体疾病情况对母乳喂养新生儿/婴儿的任何潜在不良影响。

尚未研究对儿童患者用药。

适当考虑用药剂量并遵医嘱。本品研究未包含65岁及以上的受试者，不能确认他们使用本品后的效应是否较年轻受试者有所不同。一般来说，老年患者的肾脏和肝功能降低，合并其他疾病或者合并其他药物治疗的可能性更大，故应谨慎使用本品并密切监测。

目前完成了一项艾诺韦林与拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物相互作用研究。艾诺韦林与拉米夫定和富马酸替诺福韦二吡呋酯联合用药时暴露量略有降低，拉米夫定与艾诺韦林联合用药时暴露量略有增加，药物相互作用不明显。

体外研究显示，艾诺韦林仅在CYP2C19中缓慢代谢，在CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4大部分CYP酶中没有明显的代谢，艾诺韦林对不同CYP2C19表达水平的肝微粒体都能稳定的缓慢代谢，艾诺韦林对CYP2C19有诱导或抑制作用的药品可能会影响艾诺韦林的暴露量。CYP2C19诱导剂如阿司匹林、利福平、卡马西平、泼尼松、炔诺酮等可能加快艾诺韦林的代谢，从而降低艾诺韦林血药浓度。CYP2C19抑制剂如氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、西咪替丁、兰索拉唑、奥美拉唑、非尔氨酯、托吡酯、奥卡西平、雷贝拉唑、泮托拉唑、吲哚美辛、酮康唑、氯霉素、莫达非尼、羧苯磺胺、噻氯匹定等可能减弱艾诺韦林的代谢，从而增加艾诺韦林的血药浓度。

尚未明确。

目前尚无特异性解毒药可用于治疗本品过量，有关人过量使用经验有限。

高于艾诺韦林150mg治疗剂量时的临床经验很有限。在艾诺韦林多次给药安全性、耐受性、药动学及药效学临床研究中，有10名受试者接受了持续10天的口服艾诺韦林300mg治疗，安全性和耐受性良好，没有发生严重不良反应的报告，更高剂量可能产生影响尚不清楚。

艾诺韦林为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂，通过非竞争性结合HIV-1逆转录酶抑制HIV-1的复制。

1、遗传毒性

艾诺韦林Ames试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验以及小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

小鼠生育力与早期胚胎发育试验中，雄鼠从交配前8周至交配成功，雌鼠从交配前2周至妊第6天连续经口给予艾诺韦林100、500、1500mg/kg，可见各组雄鼠交配率下降或下降趋势，未获得雄性生殖功能无毒性反应剂量（NOAEL）。各组雄鼠生殖功能和早期胚胎发育未见明显不良影响，NOAEL为1500mg/kg。

小鼠胚胎-胚仔发育毒性试验中，于妊娠第6至15天经口给予艾诺韦林30、90、300mg/kg，每天1次，可见30mg/kg组胎仔第5、6胸骨节错位发生率升高，90mg/kg组胎仔第5胸骨节骨化不全发生率升高、总胎鼠骨骼畸形率（第5、6胸骨节错位、胸骨节融合）升高，300mg/kg组胎仔肋骨骨化数升高，总胎鼠骨骼变异率（肋骨14肋）升高、总胎鼠骨骼畸形率（第5、6胸骨节错位、胸骨节融合）升高。小胚胎-胎仔发育NOAEL低于30mg/kg，亲代杂鼠NOAEL为300mg/kg。

兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，于妊娠第6-18天经口给予艾诺韦林20、50、150mg/kg，可见50、150mg/kg组早期吸收胎数、吸收胎总数、着床后丢失率、吸收胎孕兔百分率升高。50mg/kg组可见胎仔第5、6胸骨节未骨化发生率升高，150mg/kg组可见胎仔总胎仔畸形率、骨骼窝畸形率升高。兔胚胎-仔发育NOAEL为20mg/kg，亲代孕兔NOAEL为150mg/kg。

小鼠围产期生殖毒性试验中，于妊娠第6天至分娩第21天经口给予艾诺韦林30、90、300mg/kg，其中300mg/kg组可见母鼠死亡，同时可见母鼠轻度活动减退，30、90mg/kg组亲代母鼠一般状态、体重、摄食量、生殖功能及胚胎发育均未见明显异常改变。90、300mg/kg组F1代雌鼠自发活动检测时中央潜伏时间延长，通过格数减少。30mg/kg组F1代雌鼠及各组F1代雄鼠自发活动未见明显异常改变，各组子代小鼠生理发育、反射机能，学习行为及生殖功能亦未见明显异常改变。艾诺韦林对亲代母鼠的无毒性反应剂量（NOAEL）为90mg/kg，胚胎发育的NOAEL为300mg/kg，F1代小鼠发育的NOAEL为30mg/kg。艾诺韦林可透过血乳屏降进入乳汁致癌性尚未开展致癌性研究。

避光，不超过30℃密封保存。

YBH08922021。

国药准字H20210032。