氨吡啶缓释片

本品活性成份为氨吡啶。

本品为白色至类白色双凸椭圆形薄膜衣片，一面凹刻“A10”字样，除去包衣后，显白色至类白色。

本品用于改善多发性硬化合并步行障碍（EDSS评分4-7分）的成年患者的步行能力。

10mg。

1、给药方案和给药方法

推荐剂量为10mg每日两次，口服，间隔12小时（早晚各一片）。不应高于推荐频率和剂量用药（见【注意事项】）。不应随餐服用本品。（见【临床试验】）。本品应整片吞服。不得掰开、压碎、溶解、吮吸或咀嚼药片。

2、开始和评估本品治疗

•起始用药应限于2至4周，因为服用本品2至4周内通常可确定患者是否有临床获益。

•建议2至4周内通过如25英尺计时步行（T25FW）或十二项多发性硬化步行量表（MSWS-12），评估步行能力的改善情况。如果未观察到改善，应停用本品。

•如果患者未报告获益，应停用本品。

3、重新评估本品治疗

如观察到行走能力下降，医生应考虑中断治疗，以重新评估本品的获益（见上文）。重新评估应包括停用本品和评估步行能力。如果患者不再获得步行改善，则应停用本品。

4、漏服

应始终遵循给药方案。如漏服，不得服用双倍剂量来弥补漏服的剂量。

5、特殊人群

中度和重度肾损害（肌酐清除率<50mL/min）患者禁用本品（见【禁忌】和【注意事项】）。

肝损害患者无需调整剂量。

已经在随机对照临床研究、开放性长期研究和上市后应用中评估了本品的安全性。

已确定的不良反应主要是神经系统反应，包括惊厥发作、失眠、焦虑、平衡疾病、头晕、感觉异常、震颤、头痛和乏力。这与氨吡啶的药理活性一致。在安慰剂对照试验中，多发性硬化患者接受了推荐剂量的本品后报告的发生率最高的不良反应是尿路感染（约12%的患者出现）。

按系统器官分类和绝对频率将不良反应列示如下。频率定义为：十分常见（≥1/10）；常见（≥1/100但＜1/10）；偶见（≥1/1000但＜1/100）；罕见（≥1/10000但＜1/1000）；十分罕见（＜1/10000）；未知（无法基于现有数据中估计）。

在每个频率分组中，不良反应按严重程度递减的顺序排列。

1、感染及侵染类疾病：十分常见尿路感染。常见流行性感冒、鼻咽炎、病毒感染。

2、免疫系统疾病：偶见速发过敏反应、血管性水肿、超敏反应。

3、精神病类：常见失眠、焦虑。

4、各类神经系统疾病：常见头晕、头痛、平衡疾病、眩晕、异常感觉、震颤。偶见惊厥发作、三叉神经痛。

5、心脏器官疾病：常见心悸。偶见心动过速。

6、血管与淋巴管类疾病：偶见低血压。

7、呼吸系统、胸及纵隔疾病：常见呼吸困难、咽喉疼痛。

8、胃肠系统疾病：常见恶心、呕吐、便秘、消化不良。

9、皮肤及皮下组织类疾病：偶见皮疹、荨麻疹。

10、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：常见背痛。

11、全身性疾病及给药部位各种反应：常见乏力。偶见胸部不适。

氨吡啶在日本患者中的安全性也在随机对照临床研究218MS304中进行了研究（见【临床试验】）。研究结果未发现日本人群特有的新的安全信号或安全问题。

特定不良反应的描述

超敏反应

在上市后的经验数据中，在以下一种或多种情况下有报告称超敏反应（包括速发过敏反应）发生：呼吸困难、胸部不适、低血压、血管性水肿、皮疹和荨麻疹。有关超敏反应的更多信息，请参考【禁忌】和【注意事项】。

1、对本品活性物质或任何辅料过敏的患者。

2、与含氨吡啶（4-氨基吡啶）的其他药物联合使用的患者。

3、有惊厥发作病史或当前惊厥发作表现的患者。

4、中度或重度肾损伤患者（肌酐清除率＜50mL/min）。

5、本品与有机阳离子转运蛋白2（OCT2）抑制剂（如西咪替丁）同时使用的患者。

1、惊厥发作风险

接受氨吡啶治疗会增加惊厥发作的风险（见【不良反应】）。

存在任何可能降低惊厥发作阈值的因素时，应慎用本品。

治疗过程中出现惊厥发作的患者应停用本品。

2、肾功能损害

本品主要以原型药的形式通过肾脏排泄。肾功能损害患者的血药浓度较高，会导致不良反应增加，尤其是神经系统不良反应。建议所有患者（尤其是肾功能可能下降的老年人）在治疗前接受肾功能检查，并在治疗期间定期监测肾功能。可以使用Cockroft-Gault公式估算肌酐清除率。

轻度肾功能损伤患者或使用OCT2底物类药物，如卡维地洛、普萘洛尔和二甲双胍的患者应慎用本品。

3、超敏反应

在上市后应用经验中，严重超敏反应（包括速发过敏反应）也被报告，大多发生在治疗的第一周。应特别关注有过敏反应病史的患者。如果发生速发过敏反应或其他严重过敏反应，应停用本品且不再使用。

4、其他注意事项

有节律性心血管症状和窦房或房室传导相关心脏疾病的患者应慎用本品（见【药物过量】）。这类患者中的安全性信息有限。

本品使用中观察到头晕和平衡障碍相关疾病发病率增加，可能会导致跌倒的风险增加。因此，患者应该根据需要使用助行器。

在临床研究中，氨吡啶治疗组2.1%的患者出现了白细胞计数较低，安慰剂组1.9%的患者白细胞计数较低。临床研究中还观察到了感染（见【不良反应】），不能排除感染率增加和免疫应答受损。

1、妊娠

关于孕妇使用氨吡啶的数据有限。动物研究显示本品有生殖毒性（见【药理毒理】）。作为预防措施，妊娠期间最好避免使用本品。

2、哺乳

尚不清楚氨吡啶是否可通过人或动物的乳汁排泄。母乳喂养期间不建议使用本品。

3、生育力

在动物研究中，未发现本品对生殖能力有影响。

尚未确立本品在0-18岁的儿童和青少年患者中的安全性和有效性，无相关数据。

老年人在开始接受本品治疗前应接受肾功能检查。建议对老年人的肾功能进行监测，以发现是否有任何肾功能损害（见【注意事项】）。

仅在成人中进行了药物相互作用研究。

本品不得与其他含氨吡啶（4-氨基吡啶）的药物同时使用（见【禁忌】）。氨吡啶主要通过肾脏排出，肾脏主动分泌约占60%（见【药代动力学】）。OCT2是负责氨吡啶主动分泌的转运蛋白。因此，不得将氨吡啶与OCT2抑制剂，如西咪替丁同时使用（见【禁忌】），且在将氨吡啶与OCT2底物类药物，如卡维地洛、普萘洛尔和二甲双胍同时使用时应谨慎（见【注意事项】）。

干扰素：氨吡啶与干扰素β同时给药时未观察到药物在药代动力学方面的相互作用。

巴氯芬：氨吡啶与巴氯芬同时给药时未观察到药物在药代动力学方面的相互作用。

1、症状

服用本品过量的急性症状与中枢神经系统兴奋是一致的，包括意识模糊、震颤性发抖、发汗、惊厥发作和失忆症。

高剂量氨吡啶的中枢神经系统不良反应包括头晕、意识模糊、惊厥发作、癫痫持续状态、不自主运动和舞蹈手足徐动症。高剂量下报告的其他不良反应包括心律失常（例如，室上性心动过速和心动过缓）和因潜在的QT延长导致的室性心动过速，也收到了高血压的报告。

2、处理

应为用药过量的患者提供支持治疗。如果出现反复惊厥发作，应使用苯二氮䓬类、苯妥英或其他适当的急性抗癫痫治疗。

氨吡啶发挥治疗作用的机制尚未完全明确。氨吡啶是一种广谱钾通道阻滞剂。动物试验显示，氨吡啶可通过抑制钾通道来提高脱髓鞘化轴突动作电位的传导。

1、遗传毒性

氨吡啶Ames试验、体外小鼠淋巴瘤Tk基因突变试验、体外CHO细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核和大鼠体内骨髓微核试验的结果均为阴性。

2、生殖毒性

雄性和雌性大鼠于交配前和交配期间，雌性持续给药至妊娠早期（妊娠第13天）或整个妊娠期和哺乳期经口给予氨吡啶1、3、9mg/kg/天，未见对生育力的不良影响，在9mg/kg/天剂量下可见子代存活率和体重降低。大鼠生育力和生殖功能的无影响剂量分别为9mg/kg/天和3mg/kg/天（以mg/m²计，分别相当于人最大推荐剂量（MRHD）20mg/天的4倍和1倍）。

妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予氨吡啶，两个种属中均未见胚胎-胎仔发育毒性，试验最高剂量组（大鼠10mg/kg/天，兔5mg/kg/天，以mg/m²计相当于MRHD的约5倍）可见母体毒性。

妊娠大鼠于妊娠期和哺乳期经口给予氨吡啶1、3、9/6mg/kg/天（高剂量组在给药第2周剂量从9mg/kg/天降至6mg/kg/天），高剂量组子代存活率下降，中、高剂量组子代体重降低，大鼠围产期发育无影响剂量为1mg/kg/天（以mg/m²计略低于MRHD）。

3、致癌性

氨吡啶开展了小鼠和大鼠经掺食法给药2年的致癌性试验。在小鼠中，给药剂量约为2、12.5、80mg/kg/天（最高血浆暴露量AUC约相当于MRHD（20mg/天）下人体暴露量的11倍），未见药物相关致癌性。在大鼠中，给药剂量约为2、6、18mg/kg/天（以mg/m²计，分别约相当于MRHD的1、3、9倍），高剂量组子宫息肉发生率明显增加。

1、吸收

口服氨吡啶后，其在胃肠道中被迅速完全吸收。氨吡啶的治疗指数较窄。尚未评估本品的绝对生物利用度，但其相对生物利用度（与口服溶液相比）为95%。本品可延迟机体对氨吡啶的吸收，表现为浓度缓慢上升至较低的峰值浓度，而对吸收程度无任何影响。

当本品与食物同服时，氨吡啶的血浆浓度-时间曲线（AUC_0-∞）下的面积减少了约为2-7%（10mg剂量）。AUC的小幅降低预计不会导致治疗效果降低。然而，Cmax增加了15-23%。由于Cmax和剂量相关的不良反应之间有明确的关系，建议本品不与食物同服（见【用法用量】）。

2、分布

氨吡啶是一种脂溶性药物，易穿过血脑屏障。氨吡啶基本不与血浆蛋白结合（在人体血浆中的结合范围在3-7%）。氨吡啶的分布容积约为2.6L/kg。

氨吡啶不是P-糖蛋白的底物。

3、生物转化

在人体内，氨吡啶通过氧化作用代谢为3-羟基-4-氨基吡啶，并进一步结合形成3-羟基-4-氨基吡啶硫酸盐。在体外研究中，未发现氨吡啶代谢物对所选的钾通道有药理活性。

人肝微粒体将氨吡啶3-羟基化为3-羟基-4-氨基吡啶是在细胞色素P4502E1（CYP2E1）的催化作用下进行的。

有证据表明，在30μM（约12%抑制率）时，氨吡啶直接抑制CYP2E1，这大约是服用10mg片剂时测得的氨吡啶的平均血浆浓度的100倍。

使用氨吡啶处理培养的人肝细胞对CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2E1或CYP3A4/5酶活性的诱导作用很小或没有影响。

4、排泄

氨吡啶主要通过肾脏排泄，在24小时内大约有90%的剂量作为母体药物从尿液中回收。由于肾小球滤过和肾OCT2转运体的主动分泌的共同作用，肾清除率（CLR370mL/min）远高于肾小球滤过率。粪便排泄量尚不到给药剂量的1%。

本品表现为线性（剂量比例）药代动力学特征，终末消除半衰期约为6小时。最大血浆浓度（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）在较小范围内随给药剂量增加成比例增加。没有证据表明肾功能正常的患者服用推荐剂量的氨吡啶后有临床相关的蓄积。在肾损害患者中，氨吡啶会由于患者肾损伤程度不同而出现不同程度的蓄积。

5、特殊人群

老年人

氨吡啶主要经肾脏以原型药物的形式排泄，且已知肌酐清除率会随年龄增长而降低，因此建议老年患者接受肾功能监测（见【老年用药】）。

儿科人群

尚未获得相关数据。

肾功能损伤患者

氨吡啶主要经肾脏以原型药物的形式排出，因此有潜在肾功能受损的患者应接受肾功能检查。轻度肾损伤患者中氨吡啶的浓度大约是肾功能正常患者的1.7倍至1.9倍。中度和重度肾损伤患者不得使用本品（见【禁忌】和【注意事项】）。

不超过25℃保存。

药品注册标准JX20210107。

国药准字HJ20210031。