多达一（氨氯地平阿托伐他汀钙片）

本品的主要成分为苯磺酸氨氯地平和阿托伐他汀钙。此外，还含有一些辅料，包括碳酸钙、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚山梨酯80、羟丙基纤维素、胶态二氧化硅、硬脂酸镁、欧巴代白色包衣预混物（含：聚乙烯醇，二氧化钛（E171），聚乙二醇3000和滑石粉）。

本品为白色薄膜衣片。

多达一（氨氯地平阿托伐他汀钙片）适用于需要使用氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗的患者。

1、氨氯地平

（1）高血压

可以降低血压，适用于高血压的治疗。

（2）冠心病（CAD）

适用于慢性稳定性心绞痛的对症治疗；也适用于确诊或可疑的血管痉挛性心绞痛的治疗。此外，对于近期经血管造影证实为冠心病，但射血分数≥40%且无心衰的患者，氨氯地平可减少因心绞痛住院的风险，并降低冠状动脉重建术的风险。

2、阿托伐他汀

（1）高胆固醇血症

适用于原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合型高脂血症（相当于Fredrickson分类法的Ⅱa和Ⅱb型）患者。当饮食控制及其他非药物治疗效果不佳时，应用本品可治疗其总胆固醇（TC）升高、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、载脂蛋白B（Apo B）升高和甘油三酯（TG）升高。

（2）冠心病

对于冠心病或冠心病等危症（如糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品可降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。

当患者同时符合氨氯地平和阿托伐他汀的上述适应症时，可在医生指导下使用氨氯地平阿托伐他汀钙片，以达到控制血压、改善冠心病症状及调节血脂的治疗目标。

多达一（氨氯地平阿托伐他汀钙片）有两种规格，每片含氨氯地平5mg和阿托伐他汀10mg，以及每片含氨氯地平5mg和阿托伐他汀20mg。

氨氯地平阿托伐他汀钙片为复方制剂，其疗效与等剂量的两种单药联合使用相当，可相互替代。剂量需个体化，医生可根据患者对血压/心绞痛的控制需求及血脂降低的需求，在可选规格范围内，选择或调整为最接近患者治疗需求的规格组合（例如，如需加强降压，可选择氨氯地平含量更高的规格；如需加强降脂，可选择阿托伐他汀含量更高的规格）。具体方案需严格遵医嘱执行。

1、氨氯地平的用法用量

（1）成年人

①高血压：通常氨氯地平治疗高血压的起始剂量为5mg，每日一次，最大剂量为10mg。体型较小的成人、虚弱、老年或伴肝功能损害患者，起始剂量为2.5mg，每日一次；这个剂量也可为氨氯地平联合其它抗高血压药物治疗的剂量。剂量调整需根据血压目标进行，一般来说应在7~14天后。若临床需要，在对患者进行严密监测的情况下，也可以快速地进行剂量调整。

②心绞痛：治疗慢性稳定性或血管痉挛性心绞痛的推荐剂量是5~10mg，每日一次。老年及肝功能损害的患者建议从较低剂量开始，大多数患者的有效剂量为10mg，每日一次。

③冠心病：治疗冠心病的推荐剂量为5~10mg，每日一次。临床研究中，大多数患者需要每天服用10mg。

（2）儿童

年龄6~17岁的儿童患者，治疗高血压的推荐口服剂量为2.5mg至5mg，每日一次。在儿童患者中尚未有5mg以上剂量的研究。

2、阿托伐他汀（治疗高脂血症）的用法用量

患者在开始阿托伐他汀治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。阿托伐他汀常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。

（1）原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症的治疗

大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。

（2）杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）的治疗

患者初始剂量应为10mg/日。应遵循剂量的个体化原则以每4周为间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。

（3）纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗

对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是10~80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如LDL血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。

临床试验表明，本品治疗整体耐受性良好。对大多数患者，不良反应为轻到中度，其类型及发生频率与单用氨氯地平或阿托伐他汀时相似。具体可能发生的不良反应包括：

1、心脏系统

心慌气短、胸痛、心律失常。

2、消化系统

腹胀、食欲减退、呕吐、便秘。

3、神经系统

感觉减退、震颤、眩晕。

4、肌肉骨骼系统

关节痛、肌痛。

5、呼吸系统

呼吸困难。

6、皮肤问题

皮疹、瘙痒。

7、泌尿系统

尿频、排尿异常、夜尿增多。

8、实验室检查异常

肝功能指标（转氨酶、碱性磷酸酶）升高、肌酸激酶升高、血糖升高、尿白细胞阳性。

9、其他

如视觉异常、眼痛、耳鸣、口干、多汗、口渴、失眠、抑郁、焦虑等。

1、活动性肝脏疾病，可能包括原因不明的肝脏转氨酶持续升高。

2、已知对二氢吡啶类药物和本品活性物质氨氯地平、阿托伐他汀或任一辅料过敏的患者应禁用。

3、已经怀孕的女性。

4、处于哺乳期的妇女。

5、正在服用伊曲康唑、酮康唑和泰利霉素的患者。

6、有严重低血压的患者。

7、休克（包括心源性休克）患者。

8、有左心室流出道梗阻（例如主动脉瓣重度狭窄）的患者。

9、急性心肌梗死后出现血流动力学不稳的心力衰竭患者。

10、接受过丙型肝炎抗病毒药物格卡瑞韦/哌仑他韦治疗的患者。

1、严格遵医嘱用药

用药期间，患者应严格遵循医生规定的剂量、频次和疗程，不得擅自调整。

2、生活方式配合

建议保持健康生活方式，规律作息，避免劳累；饮食以低脂、低盐为主。

3、特殊人群与高危因素

（1）本品含氨氯地平，已有心力衰竭症状者应慎用。

（2）以下患者使用本品（含阿托伐他汀）时需特别关注肌肉相关风险：肾功能损害、甲状腺功能减退、有遗传性肌疾病个人或家族病史、既往使用他汀类或贝特类药物出现过肌肉毒性、过量饮酒或有肝炎等肝脏疾病史。

4、其他注意事项

（1）本品含有阿托伐他汀成分，而一些证据表明，他汀类药物可提升血糖浓度。对于糖尿病高危人群（空腹血糖5.6至6.9mmol/L、BMI＞30kg/m²、甘油三酯升高、高血压），建议在医生指导下进行临床和生化监测。

（2）服药期间可能出现头晕、头痛、乏力或恶心等症状，应避免驾驶汽车或操作精密仪器，以防发生意外。

1、妊娠

（1）阿托伐他汀

尚未确定阿托伐他汀在妊娠期女性中的安全性，而且降脂药物在妊娠期间使用没有明显的益处，因此阿托伐他汀禁用于妊娠女性。由于3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂会降低胆固醇合成，并且有可能降低衍生自胆固醇的其他具有生物活性的胆固醇衍生物物质的合成，因此妊娠女性服用多达一时可能对胎儿造成损害。一旦妊娠得到确认，应立即停用多达一。

（2）氨氯地平

由于氨氯地平在孕妇中使用的上市后报告的数据有限，尚不足以揭示其具有重大出生缺陷和流产等药物相关风险。在动物生殖研究中，妊娠大鼠和兔子在器官形成期间经口给予马来酸氨氯地平（即人体最大推荐剂量的10倍和20倍），未见不良发育影响的证据。然而，大鼠窝仔数显著降低（约50%），且宫内死亡数量显著增加（约5倍）。

2、哺乳期

（1）阿托伐他汀

哺乳期内应禁用阿托伐他汀。尚缺乏关于本品对母乳喂养婴儿或对泌乳产生影响的可用信息。目前尚不清楚阿托伐他汀是否存在于人乳中，但研究已表明，另外一种同类药物可进入人乳且阿托伐他汀存在于大鼠乳汁中。由于本品可能对母乳喂养婴儿造成严重不良反应，因此女性在使用多达一治疗期间不建议哺乳。

（2）氨氯地平

一项已发表的临床泌乳研究的有限可用数据表明，母乳中氨氯地平的相对婴儿剂量估计平均值为4.2%。尚未观察到氨氯地平对母乳喂养婴儿有不良影响。尚无关于氨氯地平对乳汁生成影响的可用信息。

本品在儿童的安全性和有效性尚未确定。

1、氨氯地平

氨氯地平（每天2.5至5mg）可有效降低6至17岁儿童的血压。氨氯地平在不足6岁的患者中对血压的作用尚不清楚。

2、阿托伐他汀

（1）杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）

已在符合以下条件的10岁-17岁的HeFH患者中确立当给予充分的饮食治疗试验后，阿伐托他汀作为膳食辅助降低总胆固醇、LDL-C和apoB水平的安全性和有效性：LDL-C≥190mg/dL，或LDL-C≥160mg/dL且存在阳性的家族性高胆固醇血症家族史或者一级或二级亲属中存在早发性心血管疾病（CVD），或存在两个或以上其他心血管疾病的危险因素。

阿托伐他汀剂量在20mg以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行，阿托伐他汀用于儿童时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。

尚未证实阿托伐他汀在10岁以下杂合子型家族性高胆固醇血症儿童患者中的安全性和疗效。

（2）纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）

在对包括8名儿童在内的纯合子型家族性高胆固醇血症患者进行的非对照研究中，评价了每天服用阿托伐他汀80mg持续1年的临床疗效。

本品在老年人群的安全性和有效性尚未确定。

1、氨氯地平

氨氯地平的临床研究没有足够数量65岁以上的受试者以确定老年受试者是否与年轻受试者的反应不同。其它的临床应用中没有发现老年患者与年轻患者在反应上的差别。一般来说，考虑到多数情况下老人有肝、肾或心功能的减退及并发其它疾病或合用其它药物的可能更大，老年患者的剂量选择要谨慎，通常开始宜用剂量范围内的低剂量。老年患者对氨氯地平的清除率降低，导致曲线下面积（AUC）增加约40~60%，因此宜从小剂量起始。

2、阿托伐他汀

临床研究中39828名服用阿托伐他汀的患者，15813名（40%）≥65岁，2800名（7%）≥75岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高，高龄（≥65岁）是肌病的一个易感因素。

尚无本品和其它药物的相互作用研究，但氨氯地平和阿托伐他汀单一成分与其它药物相互作用研究结果如下：

1、氨氯地平

（1）其它药物对氨氯地平的影响

①CYP3A抑制剂：与CYP3A抑制剂（中强度和高强度）合用导致氨氯地平全身性暴露量增加，并可能需要减少剂量。氨氯地平与CYP3A抑制剂同服时，应监测低血压及水肿症状，以确定是否需调整剂量。

②CYP3A诱导剂：目前没有CYP3A诱导剂对氨氯地平作用的相关数据。氨氯地平与CYP3A诱导剂同服时应密切监测血压水平。

③西地那非：当西地那非和氨氯地平合用时，应监测低血压状况。

④丹曲洛林（输注）：动物研究显示，维拉帕米和静脉注射丹曲洛林给药后，出现与高血钾相关的致命性心室纤颤和心血管性虚脱。由于存在高血钾风险，疑似恶性高热或恶性高热患者不建议合并使用钙通道阻滞剂（例如氨氯地平）。因此，应避免同时推注氨氯地平和丹曲洛林。

（2）氨氯地平对其他药物的影响

①其他降压药物：氨氯地平会增强其他抗高血压药物的降血压效果，出现累加效应。

②免疫抑制剂：合用时，氨氯地平可增加环孢素或他克莫司的全身性暴露量。建议对环孢素和他克莫司的血药水平经常监测，并在适当的时候调整剂量。

2、阿托伐他汀

与他汀类可能产生相互作用的药物包括：人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）、唑类抗真菌药（如伊曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗感染药（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素）、贝特类调脂药（如吉非贝特、苯扎贝特）、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫西地酸等。

在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如：纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环孢素或CYP3A4强抑制剂（如克拉霉素、HIV和HCV蛋白酶抑制剂及伊曲康唑）。

（1）CYP3A4强抑制剂

阿托伐他汀通过CYP3A4代谢。阿托伐他汀与CYP3A4强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物相互作用的程度和作用增强取决于不同产品对CYP3A4的影响程度。

①克拉霉素：与阿托伐他汀单独用药比较，阿托伐他汀80mg与克拉霉素（500mg，每日二次）联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加。因此应用克拉霉素的患者，应避免阿托伐他汀用量＞20mg。

②与蛋白酶抑制剂合用：阿托伐他汀与数个HIV蛋白酶抑制剂组合联合用药以及与HCV蛋白酶抑制剂（特拉匹韦）联合用药时，阿托伐他汀AUC显著增加。对于使用替拉那韦+利托那韦、格来瑞韦+匹仑司韦或特拉匹韦的患者，应谨慎使用阿托伐他汀，并避免联合应用阿托伐他汀。对于使用洛匹那韦+利托那韦或西咪匹韦的患者，应使用最低必要剂量的阿托伐他汀。对于使用沙奎那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦、福沙那韦+利托那韦或依巴司韦+格佐普韦治疗的患者，阿托伐他汀的使用剂量不应超过20mg。对于服用奈非那韦或波西普韦的患者，阿托伐他汀的使用剂量不应超过40mg，并进行密切的监测。

③伊曲康唑：阿托伐他汀40mg与伊曲康唑200mg联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加。因此应用伊曲康唑的患者，避免阿托伐他汀用量＞20mg。

（2）葡萄柚汁

包含抑制细胞色素P4503A4（CYP 3A4）的一种或更多成分，能增加阿托伐他汀的血浆浓度，尤其当摄入大量葡萄柚汁时（每天饮用超过1.2升）。

（3）转运体抑制剂

阿托伐他汀是肝脏转运蛋白的底物，其代谢产物是OATP1B1载体的底物。

①环孢素：OATP1B1抑制剂（如环孢素）能增加阿托伐他汀的生物利用度。与阿托伐他汀单独用药比较，阿托伐他汀10mg与环孢素5.2mg/kg/日联合应用使阿托伐他汀的AUC显著增加。因此，应避免阿托伐他汀与环孢素联合应用。

②乐特莫韦：阿托伐他汀20mg和乐特莫韦480mg每日一次联合用药可致阿托伐他汀的暴露量增加。乐特莫韦抑制外排转运蛋白P-gp、BCRP、MRP2、OAT2和肝脏转运蛋白OATP1B1/1B3，因此可增加阿托伐他汀的暴露量。阿托伐他汀每日剂量不应超过20mg。当乐特莫韦与环孢素联合使用时，CYP3A和OATP1B1/1B3介导的联合用药相关药物相互作用的程度可能不同。在联合使用环孢素和乐特莫韦的患者中不建议使用阿伐他汀。

③其他：同时服用格来瑞韦+匹仑司韦和阿托伐他汀可使阿托伐他汀的血浆浓度增加8.3倍，一部分是因为BCRP、OATP1B1/1B3和CYP3A抑制作用；因此，不建议使用含有格来瑞韦+匹仑司韦的伴随药物的患者同时服用阿托伐他汀。同时服用依巴司韦+格佐普韦和阿托伐他汀可使阿托伐他汀的血浆浓度增加1.9倍，一部分是因为BCRP、OATP1B1/1B3和CYP3A抑制作用；因此，服用含有依巴司韦+格佐普韦的伴随药物的患者每天的阿托伐他汀剂量不应超过20mg。

（4）吉非罗齐

HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非罗齐进行联合应用时，造成肌病/横纹肌溶解发生的风险增高，因此阿托伐他汀与吉非罗齐应避免联合应用。

（5）其他贝特类药物

已知HMG-CoA还原酶抑制剂与其他贝特类药物联合应用会造成肌病的发生风险增高。

（6）烟酸

当阿托伐他汀与烟酸进行联合应用时，对骨骼肌造成影响的风险可能增高；在这种情况下，应考虑减低阿托伐他汀的服用剂量。

（7）利福平和其它CYP3A4诱导剂

阿托伐他汀与CYP3A4诱导剂（如依法韦仑、利福平）联合应用能使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。由于利福平的双重相互作用机制，在利福平给药后延迟给予阿托伐他汀与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关，因此建议阿托伐他汀与利福平同时给药。

（8）地高辛

当多剂量阿托伐他汀与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓度增加。患者服用地高辛时应监测地高辛水平。

（9）口服避孕药

阿托伐他汀与口服避孕药合用时，分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇的药时曲线下面积AUC约30%和20%。当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到AUC的增加。

（10）华法林

当患者接受华法林长期治疗时，阿托伐他汀对凝血酶原时间无临床显著影响。

（11）秋水仙碱

虽然尚未进行阿托伐他汀与秋水仙碱的相互作用研究，但已有关于阿托伐他汀与秋水仙碱联合应用时肌病发生的报道。所以在开阿托伐他汀与秋水仙碱的处方时应谨慎。

在人体尚无本品服药过量的资料。

1、氨氯地平

（1）过量可能引发的后果

严重过量可能导致外周血管过度扩张以及可能的反射性心动过速。人体研究中，氨氯地平有意过量应用的资料有限。

（2）研究报告

曾有明显和可能长时间的全身性低血压以及包括休克在内的致命性病例报告。分别给予小鼠和大鼠等价于40mg氨氯地平/kg和100mg氨氯地平/kg的马来酸氨氯地平单次口服剂量导致死亡。给予犬等价于氨氯地平4或以上mg/kg或更高的马来酸氨氯地平（根据mg/m²换算，为人体最大推荐剂量的11或更多倍）单次口服剂量引起明显的周围血管扩张和低血压。

（3）处理措施

如服用氨氯地平过量，应开始积极进行心肺监测。进行频繁的血压测量。如果发生低血压，应给予心血管支持治疗，包括将四肢抬高以及补液。如果应用这些保守治疗，低血压仍然不缓解，可考虑给予血管收缩剂（如苯肾上腺素），注意循环液体量和尿量。由于氨氯地平与血浆蛋白结合率高，所以透析治疗是无益的。

2、阿托伐他汀

阿托伐他汀药物过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，患者应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于阿托伐他汀与血浆蛋白广泛结合，血液透析不能明显增加阿托伐他汀的清除。

氨氯地平阿托伐他汀钙片为氨氯地平和阿托伐他汀的复方制剂，两种成分通过不同作用机制发挥协同治疗效应。

1、氨氯地平

氨氯地平是二氢吡啶类钙（离子）拮抗剂（钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），通过抑制钙离子跨膜内向进入血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而发挥降压作用。其对心肌细胞同样具有抑制钙离子内流的作用（弱于血管平滑肌），可能通过改善心肌供血、降低心肌耗氧量等机制缓解心绞痛，具体作用可能与以下因素有关：

（1）劳力型绞痛

氨氯地平通过降低外周血管阻力（心脏后负荷）使心率-收缩压乘积降低，实现不同运动量级别的心肌需氧量的下降。

（2）血管痉挛型心绞痛

氨氯地平在动物试验以及体外人冠状血管试验中已经被证实，可以抑制血管痉挛，恢复冠状动脉以及小动脉的血流灌注，从而适应钙、肾上腺素钾、血清素以及血栓素A2异构体的变化。在血管痉挛型（Prinzmetal’s或变异性）心绞痛中，氨氯地平的作用主要来自于其对冠状动脉痉挛的抑制。

2、阿托伐他汀

阿托伐他汀是HMG-CoA还原酶的选择性竞争抑制剂。HMG-CoA还原酶是将3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A转化为甲羟戊酸的限速酶，而甲羟戊酸是甾醇（包括胆固醇）的前体。在动物模型中，阿托伐他汀通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强LDL的摄取和分解代谢；阿托伐他汀也降低LDL生成和LDL颗粒数。

1、遗传毒性

（1）氨氯地平

基因和染色体水平均未见与药物相关的遗传毒性。

（2）阿托伐他汀

Ames试验、中国仓鼠肺细胞中进行的HGPRT促突变试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。

2、生殖毒性

（1）氨氯地平

①有研究发现，大鼠（雄性大鼠交配前64天起，雌性大鼠交配前14天起）经口给予氨氯地平达10mg/kg/天［根据mg/m²计算，为人最大推荐剂量（MRHD）10mg/天的8倍］，未见对生育力的明显影响。

②妊娠大鼠及妊娠兔在主要器官形成期经口给予马来酸氨氯地平（相当于氨氯地平达10mg/kg/天，根据mg/m²计算，分别约为MRHD的10倍和20倍），未见明显的胚胎-胎仔生长发育毒性。大鼠在交配前、整个交配过程和妊娠期间经口给予马来酸氨氯地平（相当于氨氯地平10mg/kg/天）持续14天，可见窝数明显减少（大约50%），子宫内死亡数量增加（约5倍）。已证明马来酸氨氯地平在该剂量下延长大鼠的受孕期和分娩持续时间。

（2）阿托伐他汀

①雌性大鼠经口给药剂量达225mg/kg（人体暴露量的56倍），雄性大鼠经口给药剂量达175mg/kg（人体暴露量的15倍），均未见对生育力的明显影响。10只大鼠经口给予阿托伐他汀100mg/kg/天（为人80mg剂量时AUC的16倍），共3个月，有2只大鼠附睾发育不全和无精；30和100mg/kg/天剂量组大鼠睾丸重量显著下降，100mg/kg/天剂量组附睾重量下降。雄性大鼠在交配前经口给予阿托伐他汀100mg/kg/天，共11周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，畸形精子增加。

②犬经口给予阿托伐他汀10、40、120mg/kg/天，给药2年，未见对精液参数或生殖器官组织形态学的明显影响。

③妊娠大鼠和妊娠兔在器官形成期经口给予阿托伐他汀分别达300mg/kg/天和100mg/kg/天，均未见子代畸形发生，根据mg/m²计算，分别约为MRHD的30倍和20倍。大鼠的母体毒性剂量300mg/kg可见着床后丢失增加以及胎仔体重下降。兔的母体毒性剂量50和100mg/kg/天可见着床后丢失增加，100mg/kg/天还可见胎仔体重下降。

3、致癌性

（1）氨氯地平

大鼠和小鼠掺食法给予氨氯地平0.5、1.25、2.5mg/kg/天，连续2年，未见致癌作用。小鼠的最大给药剂量按mg/m²计算相当于MRHD。大鼠的最大给药剂量按mg/m²计算，约为MRHD的2倍。

（2）阿托伐他汀

①在大鼠2年致癌性研究中，大鼠给予阿托伐他汀10、30、100mg/kg/天，在高剂量组雌性大鼠肌肉中发现2个罕见的肿瘤：一个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。高剂量血浆AUC_（0-24）值约为人口服剂量80mg平均血浆药物暴露量的16倍。

②在小鼠2年致癌性研究中，小鼠给予阿托伐他汀100、200、400mg/kg/天，高剂量组雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量组雌性小鼠肝癌显著增加，高剂量血浆AUC_（0-24）值约为人口服剂量80mg平均血浆药物暴露量的6倍。

1、基础药代动力学

（1）吸收

①氨氯地平：氨氯地平口服后，在6~12h内达到血药峰浓度，绝对生物利用度约在64%~90%之间。

②阿托伐他汀：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1~2小时内血浆浓度达峰（C_max）。吸收程度随阿托伐他汀的剂量成正比例增加。阿托伐他汀（母体药物）的绝对生物利用度约为14%而HMG-CoA还原酶抑制活性的系统生物利用度约为30%。系统生物利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早晨给药相比，晚上给药血浆浓度稍低（C_max和AUC约30%）。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇的降低是相同的。

③本品：口服氨氯地平阿托伐他汀钙片后，氨氯地平和阿托伐他汀的血药浓度达峰时间分别为6~12h和1~2h，两者的吸收率和程度（生物利用度）与单独给药比较无明显差异。

（2）分布

①氨氯地平：体内研究显示，在高血压患者中氨氯地平的血浆蛋白结合率约为93%。连续用药7~8天后，氨氯地平可达稳态血浆浓度。

③阿托伐他汀：阿托伐他汀的平均分布容积约为381升。血浆蛋白结合率≥98%。血液/血浆比约0.25提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察，阿托伐他汀可能分泌入人乳中。

（3）代谢

①氨氯地平：氨氯地平经由肝脏广泛代谢，大多数（约90%）转化成无活性代谢产物。

②阿托伐他汀：阿托伐他汀广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种β氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对HMG-CoA还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当。对HMG-CoA还原酶的循环抑制活性约70%是由活性代谢产物产生。体外研究显示了细胞色素P450 3A4在阿托伐他汀代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀的血浆浓度增加相一致。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。

（4）排泄

①氨氯地平：氨氯地平的血浆清除方式为双相性，终末消除半衰期约为35~50小时。氨氯地平通过肝脏被广泛（约90%）代谢为无活性的代谢产物，其它10%以原药形式排出，60%的代谢物经尿液排出。

②阿托伐他汀：阿托伐他汀及其代谢产物主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；但是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀的人体平均血浆消除半衰期约为14小时，但因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期约20~30小时。阿托伐他汀口服给药后，尿回收率不到给药量的2%。

2、特殊人群的药代动力学

（1）老年患者

①氨氯地平：老年患者的氨氯地平清除率降低，可使AUC增加约40%~60%。

②阿托伐他汀：在健康老年人群（年龄≥65岁）中，阿托伐他汀的血药浓度较青年人的高（C_max约为40%，AUC约为30%）。临床数据显示，给予任意剂量的阿托伐他汀，在老年人群中其降低LDL-C的程度要明显高于青年人。

（2）儿童患者

①氨氯地平：62例年龄为6~17岁的高血压患者，给予1.25mg~20mg的氨氯地平治疗。按体重计算的清除率和分布容积与成年人相似。

②阿托伐他汀：由于体重是阿托伐他汀群体药代动力学模型（在一项8周开放性研究中，包括儿童杂合子型家族性高胆固醇血症患者［10岁至17岁，n=29］使用的数据）中唯一具有显著性的协变量，当按体重进行异速比例调整后，阿托伐他汀在儿童受试者中的表观口服清除率表现与成人受试者相似。

（3）性别

阿托伐他汀：阿托伐他汀的血药浓度存在性别差异（就C_max而言女性比男性高约20%，就AUC而言，女性较男性低10%）。然而临床应用中，阿托伐他汀降LDL-C作用不存在有临床意义的明显性别差异。

（4）肾功能损害患者

①氨氯地平：肾脏损害对氨氯地平的药代动力学无显著影响。

②阿托伐他汀：肾脏疾病对阿托伐他汀的血药浓度和降LDL-C作用无影响。

（5）血液透析的患者

尽管仍未对终末期肾病的患者进行研究，由于氨氯地平和阿托伐他汀与血浆蛋白广泛结合，因此血液透析并不能显著提高氨氯地平或阿托伐他汀的清除率。

（6）肝功能损害患者

①氨氯地平：老年和肝功能损害的患者，由于氨氯地平的清除率降低，可使AUC增加约40%~60%。

②阿托伐他汀：在慢性酒精性肝病的患者中，阿托伐他汀的血药浓度显著增加；在Childs-PughA患者中，C_max和AUC均增加了4倍，而在Childs-PughB患者中阿托伐他汀的C_max和AUC分别增加了16倍和11倍。

（7）心功能不全患者

氨氯地平：中到重度心衰的患者，氨氯地平的AUC增加程度与老年和肝功能损害患者的改变相似。

遮光，密闭保存。

YBH09582021。

5mg/10mg（以氨氯地平/阿托伐他汀计）：国药准字H20217056；

5mg/20mg（以氨氯地平/阿托伐他汀计）：国药准字H20217057。