阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片

主要成分：阿利沙坦酯、吲达帕胺。

辅料：交联聚维酮、聚维酮、微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅、薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

本品用于治疗原发性高血压，本固定复方制剂适用于阿利沙坦酯单药治疗后血压控制不佳的成人患者。

每片含阿利沙坦酯240mg与吲达帕胺1.5mg。

1、用法：

药片应使用足够量的水吞服，不能咀嚼。本品为包芯片，不可掰片服用。建议不与食物同时服用。

2、成年人：

本品推荐剂量是每日1次，每次1片。

本品适用于阿利沙坦酯240mg单药治疗后血压控制不佳的原发性高血压患者。

在换用固定剂量复方制剂之前，建议先逐步调整单一成份的用药剂量。根据临床情况，也可以考虑从单药治疗直接换用固定剂量复方制剂治疗。

3、特殊人群

（1）肾衰竭（参见【禁忌】及【注意事项】）

只有在肾功能正常或轻度受损时，噻嗪类和噻嗪样利尿剂才能发挥全效。

（2）肝功能损害（参见【禁忌】及【注意事项】）

（3）老年人（≥65岁，≤75岁）：

老年人用药推荐剂量一般无需调整，若要增加剂量应慎重。

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由阿利沙坦酯吲达帕胺或阿利沙坦酯引起的不良反应的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，可能不能反映临床实践中的实际不良反应的发生率。

本复方制剂的不良反应基于上市前在国内开展的一项Ⅲ期临床研究，本研究为多中心、随机、双盲、平行对照研究，对比阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片（240mg/1.5mg；简称复方制剂）的降血压疗效是否优于单独给予阿利沙坦酯（240mg）。既往已经规律服用阿利沙坦酯单药（240mg/天）4周及以上血压控制不达标的患者或导入期阿利沙坦酯单药（240mg/天）治疗4周后血压控制不达标的患者进入12周双盲治疗期，以2：1的比例分别进入阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片组（240mg/1.5mg/天）共计243例或阿利沙坦酯组（240mg/天）共计123例，双盲治疗期结束后，所有受试者将进入延长治疗期，且均服用复方制剂40周。主要终点为双盲治疗12周后，平均诊室坐位收缩压较基线时的变化值。共有319例受试者接受了至少半年（≥182天）的阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片。本品不良反应一般为轻度且短暂，多数可自行缓解或对症处理后缓解。

一、双盲治疗期

不良反应发生率：复方制剂组为23.05%（56/243），阿利沙坦酯组为14.63%（18/123）。

3级及以上不良反应发生率：复方制剂组为0.41%（1/243），阿利沙坦酯组未发生。

严重不良反应发生率：双盲治疗期未发生严重不良反应。

导致研究提前终止的不良反应发生率：复方制剂组为1.23%（3/243），阿利沙坦酯组未发生。

复方制剂组与阿利沙坦酯组的不良反应如表1所示（使用26.0版MedDRA词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。

表1SAL0108A103研究双盲治疗期常见不良反应（发生率≥1%）

1、代谢及营养类疾病：低钾血症、低钠血症、高尿酸血症、高脂血症。

2、肝胆系统疾病：肝功能异常。

3、各类神经系统疾病：头晕。

4、肾脏及泌尿系统疾病：肾功能损害。

5、心脏器官疾病：心悸。

二、延长开放治疗期

延长治疗期338例受试者均给予复方制剂，不良反应发生率为19.53%，≥3级的不良反应为肝功能异常、肝损伤、高尿酸血症，发生率均为0.30%（1/338）。延长治疗期未发生严重不良反应。报告发生率≥1%的不良反应如下。

1、代谢及营养类疾病：低钾血症、高尿酸血症、高脂血症。

2、肝胆系统疾病：肝功能异常。

3、各类检查：血尿酸升高。

4、血管与淋巴管类疾病：低血压。

（一）阿利沙坦酯的不良反应

阿利沙坦酯的不良反应一般轻微且短暂，多数可自行缓解或对症处理后缓解。

临床随机双盲安慰剂对照试验（本品组137例，安慰剂组138例）发现，应用本品总的不良反应发生率与安慰剂类似，分别为8.8%和10.1%。无论是否与药物肯定有关，发生率≥1%的不良反应有：

至少发生一个ADR：头痛、头晕、血脂升高、转氨酶升高、高胆固醇血症。

除上述不良反应外，在3个随机对照临床研究中，690名患者使用本品后发生的不良事件如下，不能确定这些不良事件是否与本品有因果关系：

1、全身：发热、乏力。

2、心血管系统：心率加快、心悸。

3、消化系统：恶心、胃部不适、胃痛、腹部不适、腹泻。

4、骨骼肌肉系统：左侧腰痛、双膝关节酸痛、腿痛。

5、神经/精神系统：头昏、头胀。

6、呼吸系统：鼻塞、咳嗽、打喷嚏、流涕、上呼吸道感染、气短、胸痛。

7、皮肤：瘙痒、口唇疱疹。

8、特殊感觉：黑朦、牙痛、眼胀、耳鸣。

9、泌尿生殖系统：尿痛、痛经。

实验室检查

临床随机对照试验中，轻中度原发性高血压患者应用本品后，很少在实验室检查结果方面出现有重要意义的变化。

偶见肝功能或肾功能指标升高，ALT和AST轻度升高分别见于0.87%和0.58%的患者，肌酐轻度升高见于0.29%的患者，没有病人因此而停止服药，其临床意义不详。

（二）吲达帕胺缓释片的不良反应

安全性特征总结

最常报告的不良反应为低钾血症、超敏反应（皮肤为主），主要发生于过敏倾向、易于发生哮喘反应或斑丘疹的患者中。

不良反应总结

在吲达帕胺治疗过程中观察到了以下不良反应，并按以下频率排序：很常见（≥1/10）；常见（≥1/100，<1/10）；不常见（≥1/1000，<1/100）；罕见（≥1/10000，<1/1000）；极罕见（<1/10000），未知（不能从已知数据中推测）。

1、血液及淋巴系统疾病：极罕见粒细胞缺乏症、再生障碍性贫血、溶血性贫血、白细胞减少症、血小板减少症。

2、代谢及营养类疾病：常见低钾血症。不常见低钠血症。罕见低氯血症、低镁血症。极罕见高钙血症。

3、各类神经系统疾病：罕见眩晕、疲乏、头痛、感觉异常。未知：晕厥。

4、眼器官疾病：未知：近视、视物模糊、视觉障碍、急性闭角型青光眼、脉络膜渗漏。

5、心脏器官疾病：极罕见心律失常。未知：尖端扭转型室速（可能是致命性的）。

6、血管与淋巴管类疾病：极罕见低血压。

7、胃肠系统疾病：不常见呕吐。罕见恶心、便秘、口干。极罕见胰腺炎。

8、肝胆系统疾病：极罕见肝功能受损。未知：肝功能不全时可能出现肝性脑病、肝炎。

9、皮肤及皮下组织类疾病：常见超敏反应、斑丘疹。不常见紫癜。极罕见血管性水肿、荨麻疹、中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯-约翰逊综合征。未知：可能会使已有的急性播散型红斑狼疮病情加重、光敏性反应。

10、肾脏及泌尿系统疾病：极罕见肾衰。

11、各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：未知：肌痉挛、肌无力、肌痛、横纹肌溶解。

12、生殖系统及乳腺疾病：不常见勃起功能障碍。

13、各类检查：未知：心电图QT间期延长、血糖水平增高、血尿酸水平增高、肝酶水平增加。

选定不良反应的描述

在比较吲达帕胺的Ⅱ期和Ⅲ期研究中，血钾分析显示出吲达帕胺具有剂量依赖性效应：

吲达帕胺1.5mg：治疗4-6周后，10%的患者血钾<3.4mmo/L，4%的患者血钾<3.2mmol/L。治疗12周后，血钾平均下降0.23mmol/L。

以下患者禁用：

1、阿利沙坦酯

（1）对本品任何成份过敏者禁用。

（2）妊娠中末期及哺乳期间禁用。

2、吲达帕胺

（1）对活性成份高度敏感或对其他磺胺类药物或任一辅料过敏。

（2）严重肾功能衰竭（肌酐清除率小于30ml/min）。

（3）肝性脑病或严重肝功能受损。

（4）低钾血症。

1、低钠和/或血容量不足

阿利沙坦酯

极少数情况下，严重缺钠和/或血容量不足患者（如：使用强利尿剂治疗），服用本品初期，可能出现症状性低血压。因而，在使用阿利沙坦酯之前，应先纠正低钠和/或血容量不足。

吲达帕胺

治疗前必须测定血钠，此后应进行规律的监测。血钠降低起初可以无症状，因此规律地监测血钠是十分必要的；在高风险人群如年老和肝硬化的病人，监测的次数应更频繁。任何利尿剂治疗都可能导致低血钠，有时会产生非常严重的后果。伴有低血容量的低钠血症可能导致脱水和直立性低血压。合并丢失氯离子可能导致继发性代偿性代谢型碱中毒：这一影响的发生率低，程度轻。

2、肾动脉狭窄

阿利沙坦酯

对于双侧肾动脉狭窄或单侧功能肾肾动脉狭窄（肾血管性高血压）的病例，使用影响肾素-血管紧张素系统活性的药物其导致严重的低血压和肾功能不全的危险性增高。

3、与刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）有关的情况

阿利沙坦酯

对于肾功能依赖于RAAS活性的病人（如严重的充血性心力衰竭病人），应用血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗可引起少尿和/或进行性氮质血症以及（罕有）急性肾功能衰竭和/或死亡。

4、原发性醛固酮增多症

阿利沙坦酯

抑制RAAS的抗高血压药物通常对原发性醛固酮增多症的患者无效，因此本品不推荐用于该类患者。

5、电解质紊乱

阿利沙坦酯

使用可影响RAAS的药品，可能引起高钾血症，尤其对于肾功能不良和/或心衰及糖尿病患者。

吲达帕胺

钾缺乏而致的低钾血症是噻嗪类和噻嗪样利尿剂导致的主要危险。低钾血症可能导致肌肉类疾病。已有横纹肌溶解症病例报道，主要是在重度低钾血症情况下。在某些高危人群中，例如在老年人、营养不良和/或多种药物治疗者、以及具有水肿、腹水的肝硬化病人、冠心病和心力衰竭病人，必须预防低钾血症的发生（<3.4mmol/L）。在这些情况下，低钾血症可以增加洋地黄类药物对心脏的毒性，增加心律失常的危险。

心电图中QT间期延长的患者，无论是先天性还是医源性的，用此药都有一定危险。低钾血症和心动过缓都是严重心律失常（尤其有致命危险的尖端扭转型室性心动过速）的诱发因素。

在所有上述病例中，必须更频繁地进行血钾监测。在治疗开始后的1周内，应进行首次血钾测定。

测定出低血钾后，应进行相应的纠正。如果未纠正血镁，则与低血镁浓度相关的低钾血症可能难以治疗。

已证明噻嗪类和噻嗪样利尿剂（包括吲达帕胺）可增加尿镁排泄，可能引起低镁血症。

噻嗪型和噻嗪样利尿剂可能减少尿中钙的排泄，引起短暂轻微的血钙升高。明显的高钙血症可能由于先前未被发现的甲状旁腺机能亢进所致。

检查甲状旁腺功能之前，应停止治疗。

6、血糖

吲达帕胺

在糖尿病患者，对血糖的监测十分重要，尤其当存在低钾血症时。

7、尿酸

吲达帕胺

在高尿酸血症的病人，痛风发作的机率可能增加。

8、肝功能不全

阿利沙坦酯

肝功能不全患者应用阿利沙坦酯的剂量调整和安全性信息尚未建立。

吲达帕胺

当肝功能受损时，噻嗪样利尿剂可能引起肝性脑病，特别是在电解质紊乱的情况下。如果发生肝性脑病，应立即停用利尿剂。

9、肾功能不全

阿利沙坦酯

肾功能不全患者应用阿利沙坦酯的剂量调整和安全性信息尚未建立。

吲达帕胺

只有当肾脏功能正常或仅轻度受损（成年人血肌酐浓度低于25mg/L，即220μmol/L）时，噻嗪型和噻嗪样利尿剂才能发挥全效。老年人必须依据年龄、体重和性别对血肌酐进行调整。

在利尿剂治疗初期，由于引起水钠丢失而造成的低血容量使肾小球滤过减少，这可能导致血中的尿素和肌酐增加。这种短暂的功能性肾功能不全，对肾功能正常者没有影响；但对于原有肾功能不全者，可能导致肾功能进一步恶化。

10、光敏性

吲达帕胺

已有噻嗪型和噻嗪样利尿剂的光敏反应报道（参见【不良反应】）。如果治疗期间发生光敏反应，建议停止治疗。如果必须再次服用此利尿剂，建议保护患者体表暴露区域避免阳光或人工UVA的照射。

11、脉络膜渗漏、急性近视和继发性闭角型青光眼

吲达帕胺

磺胺或磺胺衍生物类药物可引起特异质反应，导致脉络膜渗漏伴视野缺损、一过性近视和急性闭角型青光眼。症状包括急性发作的视力下降或眼痛，通常出现于开始给药后数小时至数周内。在未经处理的情况下，急性闭角型青光眼可导致永久性视力丧失。主要处理手段是尽快停止药物摄入。如果眼内压仍无法控制，则可能需要考虑及时进行药物或手术治疗。发生急性闭角型青光眼的风险因素包括磺胺类药物或青霉素过敏史。

12、辅料

本品含有乳糖。患有罕见的先天性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或者葡萄糖和半乳糖吸收障碍症的患者禁用此药。

13、对驾驶和操作机器的影响

与其它抗高血压药一样，服药患者在驾驶、操纵机器时应小心。

14、运动员

此药含有的活性成份可能造成兴奋剂检测呈阳性反应，运动员对此应予以注意。运动员慎用。

15、其他

和其它抗高血压药物一样，对于患有缺血性心脏病或缺血性血管疾病的患者，过度降压可以引起心肌梗死或卒中。

1、孕妇用药

（1）阿利沙坦酯

当孕妇在怀孕中期和后期用药时，直接作用于肾素-血管紧张素系统的药物可引起正在发育的胎儿损伤，甚至死亡。当发现怀孕时，应该尽早停用本品。尽管没有怀孕妇女使用本品的经验，但阿利沙坦酯进行的动物研究已证明有胎仔及仔鼠死亡，其机制被认为是通过药物介导而对肾素-血管紧张素系统作用所致。人类胎儿从怀孕中期开始的肾灌注取决于肾素-血管紧张素系统的发育，因此，如果在怀孕的中期和后期应用本品，对胎儿的危险会增加。

（2）吲达帕胺

在妊娠妇女中使用吲达帕胺的数据有限（少于300例妊娠结局）。在妊娠末期长期暴露于噻嗪类药物可减少母体血浆容量和子宫胎盘血流，进而可能导致胎儿-胎盘缺血和生长迟缓。作为预防，最好避免在孕期使用吲达帕胺。

2、哺乳期妇女用药

尚不清楚阿利沙坦酯和吲达帕胺是否经人乳分泌。

可能发生对磺胺源性药物过敏和低钾血症。不能排除对新生儿/婴儿造成风险。

吲达帕胺与噻嗪型利尿剂结构非常相近，后者与母乳喂养过程中乳汁分泌减少甚至抑制泌乳存在关联。

不应在母乳喂养期间使用本品。

尚无儿童和青少年（18岁以下）的有效性和安全性相关研究数据。

1、阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片

在本复方制剂开展的SAL0108A103临床研究中，<65岁受试者为242例（66.1%），复方制剂组为154例，阿利沙坦酯组88例；≥65岁受试者为124例（33.9%），复方制剂组为89例，阿利沙坦酯组35例。本复方制剂在两个年龄分类的受试者人群均展现出较单药更为明显的降压作用。老年用药（≤75岁）时无需调整剂量。

2、阿利沙坦酯

临床研究未证实老年人对该药的反应与年轻人不同，因此，老年患者勿需因年龄而调整剂量。如患者伴有严重肝肾功能、心功能减退，用药期间应注意观察，可酌情减量。

本品为阿利沙坦酯和吲达帕胺组成的复方制剂。

一、阿利沙坦酯

锂剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂及血管紧张素转化酶抑制剂合用，可引起可逆性的血锂水平升高和毒性反应，因此锂剂和本品合用须慎重。如需合用，则合用期间应监测血锂水平。

与其他抑制血管紧张素Ⅱ及其作用的药物一样，本品与引起血钾水平升高的药物（血管紧张素转化酶抑制剂、保钾利尿药、钾离子补充剂、含钾的盐替代品、环孢菌素A或其他药物如肝素钠）合用，可致血钾升高，建议监测血钾水平。

非甾体抗炎药物（NSAIDs）包括选择性环氧合酶-2（COX-2抑制剂）可能降低利尿剂和其他抗高血压药的作用，机制尚不明确。因此，本品的抗高血压作用可能会被NSAIDs包括COX-2抑制剂削弱。

麻黄含有麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药的疗效，使用本品治疗的高血压患者应避免使用含麻黄的制剂。

二、吲达帕胺

1、不建议联合使用的药物

+锂

在无钠饮食时（尿中锂的排出减少），吲达帕胺可增加血锂浓度并导致锂盐过量。然而如果必须应用利尿剂，应当严格监测血锂水平，并且调整用药量。

2、联合使用需谨慎的药物

+引起尖端扭转型室速的药物，例如但不限于：

Ⅰa类抗心律失常药（例如，奎尼丁、二氢奎尼丁、丙吡胺）

Ⅲ类抗心律失常药（例如，胺碘酮、索他洛尔、多非利特、伊布利特、溴苄胺）

一些抗精神病药：

吩噻嗪类（例如，氯丙嗪、氰美马嗪、左美丙嗪、硫利哒嗪、三氟拉嗪）

苯甲酰胺类（例如，氨磺必利、舒必利、舒托必利、硫必利）

丁酰苯类（例如，氟哌利多、氟哌啶醇）

其他抗精神病药（例如，匹莫齐特）

其它药物：（例如，苄普地尔、西沙必利、二苯马尼、静脉用红霉素、卤泛群、咪唑斯汀、喷他脒、司帕沙星、莫西沙星、静脉用长春胺、美沙酮、阿司咪唑、特非那定）

联合应用增加室性心律失常的危险性，尤其是引起尖端扭转型室性心动过速（低钾血症是一个危险因素）。

在联合用药之前，应监测低钾血症，必要时应纠正。应进行临床体征、血浆电解质水平和心电图的监测。

一旦出现低钾血症，选择不会出现尖端扭转型室性心动过速风险的药物。

+非甾体类抗炎药（全身性），包括选择性COX-2抑制剂，及高剂量的乙酰水杨酸盐（每日不小于3克）

可能会降低吲达帕胺抗高血压的作用。

脱水病人存在急性肾衰竭的危险性（肾小球滤过率降低）。补水，在治疗开始前监测肾功能。

+血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂

在先前存在缺钠的情况下（特别见于肾动脉狭窄时），吲达帕胺与血管紧张素转换酶抑制剂合用，存在引起突发低血压和/或急性肾衰竭的危险性。

对原发性高血压，先前应用利尿剂治疗可能导致缺钠，必须注意：

·在应用血管紧张素转换酶抑制剂前3天停用利尿剂，必要时可重新开始应用排钾利尿剂；

·或在给予血管紧张素转换酶抑制剂时，采用低起始剂量，逐渐增加剂量。

在充血性心衰病人，血管紧张素转换酶抑制剂的起始量应很小，可在减少排钾利尿剂的剂量后开始给药。

对于所有病人，在应用血管紧张素转换酶抑制剂的前几周都要监测肾脏功能（血肌酐）

+其它引起低血钾症的化合物：

两性霉素B（静注）、糖皮质激素和盐皮质激素（全身给药）、替可克肽、刺激性泻药：

增加低钾血症的危险性（协同作用）。

监测血钾，必要时加以纠正。在合用洋地黄类药物时，要特别注意。应用非刺激性泻药。

+巴氯芬：

加强降血压作用。给病人补液；在治疗开始时监测肾脏功能。

+洋地黄类药物：

低钾血症和/或低镁血症易于诱发洋地黄类药物的毒性作用。

应注意监测血钾、血镁和心电图，必要时调整治疗。

3、联合使用时需特别注意的药物

+别嘌呤醇：

与吲达帕胺联合使用时，可增加对别嘌呤醇超敏反应的发生。

4、须加考虑的联合用药

+保钾利尿剂（阿米洛利、螺内酯、氨苯蝶啶）

这种联合用药对某些病人有益，但仍可能发生低钾血症或高钾血症（特别是对于肾衰竭和糖尿病患者）。需要监测血钾、心电图，必要时调整治疗。

+二甲双胍

利尿剂（特别是髓袢利尿剂）可能诱发肾功能不全，能够增加二甲双胍引起的乳酸性酸中毒的危险。血肌酐水平在男性超过15mg/L（135μmol/L）、在女性超过12mg/L（110μmol/L）时，不要应用二甲双胍。

+碘造影剂

在利尿剂造成的脱水情况下，碘造影剂增加急性肾衰竭的危险性，特别是应用大剂量时。在给予碘化合物前，必须先进行补液治疗。

+类丙咪嗪抗抑郁药（三环类）、精神安定药

具有抗高血压作用，增加直立性低血压的危险性（协同作用）。

+钙盐

尿中排钙减少导致高钙血症的危险。

+环孢素，他克莫司

在不增加循环中环孢菌素水平，甚至在没有水/钠缺失的情况下，仍存在血肌酐升高的危险性。

+皮质激素、替可克肽（全身给药）

降低吲达帕胺抗高血压疗效（由于皮质激素造成的水/钠潴留）。

阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片

尚无本品在人体的药物过量信息。本品各组份的药物过量信息如下：

1、阿利沙坦酯

尚无过量使用的病例报告。健康受试者单剂口服阿利沙坦酯最高达400mg，耐受性良好。用药过量最可能的表现将是低血压和心动过速。由于副交感神经（迷走神经）的兴奋，可发生心动过缓。如果发生症状性低血压，应该给予支持疗法。阿利沙坦酯唯一的活性代谢产物EXP3174不能通过血液透析而清除。

2、吲达帕胺

（1）症状：吲达帕胺的剂量达40mg，即相当于治疗量的27倍时，没有任何毒性反应。急性中毒主要表现为水和电解质紊乱（低钠血症和低钾血症）。临床症状可能为恶心、呕吐、低血压、痛性痉挛、眩晕、嗜睡、思维混乱、多尿或少尿甚至可能无尿（低血容量所致）。

（2）治疗：在专门的医疗中心采用的最初处理方法为：通过洗胃和/或服用活性炭，尽快清除摄入的药物。此后，应补充水和电解质，恢复水和电解质的平衡。

阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片是阿利沙坦酯和吲达帕胺组成的复方制剂。

阿利沙坦酯经酯酶代谢产生与氯沙坦钾经肝脏代谢产生相同的活性代谢产物EXP3174。EXP3174能与血管紧张素Ⅱ受体一一AT1受体选择性结合，阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素Ⅱ所产生的相应的生理作用。EXP3174不影响其它激素受体或心血管中重要的离子通道的功能，也不抑制降解缓激肽的血管紧张素转化酶（激肽酶Ⅱ）。因此，不会出现缓激肽作用增强导致的不良反应。阿利沙坦酯与氯沙坦钾相比，代谢途径相对简单，不会产生氯沙坦钾经肝脏代谢产生的多种与降压疗效无关的其它代谢产物。

吲达帕胺为一种磺胺类利尿药，通过抑制肾皮质稀释段对钠的重吸收，增加尿液钠和氯的排泄量，从而增加排尿量、在轻度利尿时发挥降压作用。

1、遗传毒性

阿利沙坦酯Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

吲达帕胺致突变试验结果为阴性。

2、生殖毒性

大鼠经口给予阿利沙坦酯30-270mg/kg，未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠和家兔经口给予阿利沙坦酯分别30-270mg/kg和15-135mg/kg，高剂量组下可见胚胎胎仔生长发育毒性，安全剂量分别为90mg/kg和<45mg/kg。大鼠围产期经口给予阿利沙坦酯270mg/kg，可见子代死亡率升高，发育迟缓。

3、致癌性

尚未进行阿利沙坦酯的致癌性试验。大鼠与小鼠经口给予氯沙坦钾，剂量达最大耐受剂量，连续分别105周和92周，未见肿瘤发生率升高。

吲达帕胺的致癌性试验结果为阴性。

本品为阿利沙坦酯和吲达帕胺组成的复方制剂。

一、阿利沙坦酯

1、吸收：

本品口服吸收较好，经酯水解迅速生成活性代谢产物EXP3174。EXP3174的达峰时间为1.5-2.5h，半衰期约为10h。在60mg到240mg剂量范围内，C_max与药物剂量的比例关系成立；AUC_last随剂量的增加而增加，单次口服本品60mg、120mg和240mg的EXP3174AUC_last分别为1.33、2.62和4.43hr*mg/L；单次口服氯沙坦钾100mg，经肝脏代谢生成的EXP3174的AUC_last为4.76hr*mg/L。每日一次口服240mg时，活性代谢产物在血浆中无明显蓄积。食物会降低本品的吸收，C_max降低了38.4%，AUC_last降低了35.5%。

2、分布：

本品活性代谢产物与人血浆蛋白结合率大于99.7%。其在人体中的表观分布容积可达766L。在大鼠体内进行的研究显示活性代谢产物不易通过血脑屏障。

3、代谢：

本品在大鼠体内迅速发生酯水解，生成活性代谢产物。在大鼠尿样中仅检测到活性代谢产物EXP3174，在粪样中主要为原形和EXP3174。在人血浆和尿液中也未检测到原形药物。

4、消除：

活性代谢产物的血浆表观清除率为44L/hr，肾清除率为1.4L/hr。大鼠灌胃给药后，主要以活性代谢产物形式从粪便中排泄；原形和活性代谢产物在0-120h粪样中累积排泄率为56.9%，尿中累积排泄率为0.25%；胆汁中活性代谢产物累积排泄率为7.42%。

二、吲达帕胺

1、吸收：

释放的吲达帕胺成份能够迅速并且完全地被胃肠道吸收。进食可轻度加快此药的吸收，但对药物吸收量并无影响。一次服药后12小时，血药浓度达峰值。重复给药可以减少两次用药间的血药浓度的变化。吸收存在个体间的差异。

2、分布：

吲达帕胺与血浆蛋白的结合率为79%。血浆消除的半衰期为14~24小时（平均18小时）。用药7天之后血药浓度达稳态。重复给药不引起药物蓄积。

3、代谢：

主要以非活性代谢物的形式经尿液（达给药剂量的70%）和粪便（22%）排泄。

4、高风险人群

在肾衰竭的病人，药代动力学参数无变化。

三、阿利沙坦酯吲达帕胺缓释片

阿利沙坦酯和吲达帕胺联合给药时，吲达帕胺的药代动力学特征未发生明显改变，EXP3174的暴露量（AUC_0-tau）较单药给药升高约44%，C_max,ss较单药升高约30%。

密封，不超过30℃保存。请将本品放在儿童不能接触的地方。

YBH07622025。

国药准字H20250028。

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。