重症肌无力患者量表评分降超60% 体内生成CAR-T展现多病种疗效信号

　　华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科田代实教授团队完成的一项研究显示，通过单次静脉输注慢病毒载体，即可在难治性神经免疫疾病患者体内直接生成CD19 CAR-T细胞，无需体外培养和淋巴细胞清除化疗。16名受试者的相关数据表明，这一技术路线在多发性硬化、重症肌无力等神经系统自身免疫性疾病治疗中展现出临床可行性，相关论文发表于《新英格兰医学杂志》。

　　体外制备耗时昂贵 体内生成另辟蹊径

　　传统体外CAR-T疗法需先采集患者T细胞，经体外改造、扩增后回输，回输前通常还需实施清淋化疗，整套流程耗时数周、成本较高——过去如同“为每名患者单独定制一支细胞部队”。这类疗法中，CD19 CAR-T细胞可主动识别并深度清除异常B细胞，为重建健康免疫系统创造条件；而传统药物多只能抑制B细胞的部分功能。据了解，多发性硬化、重症肌无力等疾病属神经系统自身免疫性疾病，患者免疫系统错误攻击自身神经、神经肌肉接头或肌肉组织，部分患者经糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂规范治疗后仍反复发作或持续进展，出现行走障碍、视力损害、肌无力等表现。

　　此次研究采用非复制型、自失活慢病毒载体，其可优先识别T细胞，将靶向CD19的CAR基因递送至T细胞内，使T细胞在人体内转化为CAR-T细胞。研究人员将这一过程形容为把“训练指令”直接送入患者体内。

　　B细胞深度清除 多病种患者呈现改善信号

　　16名受试者中，进展型多发性硬化患者7名、MOG抗体相关疾病患者3名、全身型重症肌无力患者3名、特发性炎性肌病患者3名，全部接受单次载体输注且未实施清淋化疗。结果显示，16名受试者体内均成功检测到CAR-T细胞生成和扩增，高峰出现在输注后约11天，99.7%以上细胞具有典型T细胞特征；外周血、骨髓和脑脊液中的B细胞均被深度清除，其中脑脊液和中枢神经系统正是外周治疗较难覆盖的区域。输注后中位约2个月，B细胞开始重现，以未经历异常免疫激活的幼稚B细胞为主，其基因表达和B细胞受体特征更年轻、稳定，提示免疫系统有望达成新的免疫平衡。

　　中位6个月随访显示，各病种患者均呈现改善信号：进展型多发性硬化患者的神经功能障碍、行走能力、手部精细运动和认知处理速度改善，脑脊液神经丝轻链、κ游离轻链指数下降，7名患者均未出现新的钆增强病灶；MOG抗体相关疾病患者疲劳和神经功能指标改善，2名患者治疗后3个月抗体滴度下降；全身型重症肌无力患者6个月后量表评分下降超过60%，乙酰胆碱受体抗体水平下降；特发性炎性肌病患者血清肌酸激酶和肌红蛋白下降超过60%。

　　安全性信号总体可控 临床转化稳步推进

　　安全性方面，输注后5至28天内，11名患者出现1级细胞因子释放综合征，表现为短暂发热等轻度症状，两周内缓解；研究未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征、局部免疫效应细胞相关毒性综合征、低血压或低氧。载体相关蛋白在输注后第4天即低于检测限，早期整合位点呈多克隆分布，未发现与致癌基因相关的异常克隆扩增。田代实表示：“这项研究证明了体内生成CAR-T细胞治疗难治性神经免疫疾病的临床可行性。”他同时指出，现阶段的结果令人鼓舞，但这仍是一项早期临床研究，团队下一步将扩大队列、延长随访时间、完善长期安全监测，严谨评估临床获益与风险，推进临床转化。

　　（资讯来源：《体内生成CAR-T开辟神经免疫治疗新路径》健康报网）