细胞凋亡

细胞凋亡（apoptosis）机体内细胞在特定的内源和外源信号诱导下，其死亡途径被激活，并在有关基因的调控下发生的程序性死亡过程。是细胞程序性死亡过程的一种主要形式，强调的是形态学上的改变，涉及染色质凝聚和外周化、细胞质减少、核片段化、细胞质致密化、与周围细胞联系中断、内质网与细胞膜融合，最终细胞片段化形成许多细胞凋亡体，被其他细胞吞入。

1956年，澳大利亚科学家发现在结扎鼠门静脉后，肝组织中出现了一种不同于坏死的细胞死亡形式，这些细胞体积收缩、染色质凝集，无炎症反应。同年，英国病理学家Kerr等发现了一种新型肝细胞死亡形态，命名为“凋亡性坏死”。这种死亡形式是细胞自身调控的主动过程，与经典的细胞坏死不同，并且在胚胎形成中起重要作用。1972年，Kerr等提出“细胞凋亡”概念，强调其主动性和对组织调控的重要性。到20世纪90年代，细胞凋亡研究取得重大进展，发现了调控基因和信号转导。

细胞凋亡的形态特征和生化特征共同构成了细胞凋亡的完整过程，确保细胞凋亡的有序进行，同时避免对周围组织造成损伤。

1、形态特征

（1）细胞皱缩：胞质致密，水分减少，呈高度嗜酸性，单个凋亡细胞与周围细胞分离。

（2）染色质凝聚：核染色质浓集成致密团块（固缩），或集结排列于核膜内面（边集），随后胞核裂解成碎片（碎裂）。

（3）凋亡小体形成：细胞膜内陷或胞质生出芽突并脱落，形成含核碎片和 / 或细胞器成分的膜包被凋亡小体，这是细胞凋亡的重要形态学标志，可被巨噬细胞和相邻其他实质细胞吞噬、降解。

（4）质膜完整：凋亡细胞的质膜完整，阻止了与其他细胞分子间的识别，既不引起周围炎症反应，也不诱发周围细胞的增生修复。

2、生化特征

（1）酶的活化：含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白酶，Ca²⁺/Mg²⁺依赖的核酸内切酶及钙蛋白酶等活化。凋亡蛋白酶在正常细胞内多以酶原形式存在，活化后可裂解很多重要的细胞蛋白，破坏细胞骨架和核骨架。

（2）DNA 降解：激活限制性核酸内切酶，早期出现 180 - 200bp 的 DNA 降解片段，琼脂凝胶电泳呈现相对特征性的梯状带，其中凋亡蛋白酶和核酸内切酶是凋亡程序的主要执行者。

细胞凋亡分为信号传递、中央调控和结构改变三个阶段，前两者为起始阶段，后者为执行阶段。

1、信号传递阶段

细胞表面的肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）、受体，以及相关蛋白 Fas（CD95）与 Fas 配体（FasL）相互结合，通过这一结合过程，将凋亡信号导入细胞内，从而启动细胞凋亡进程。

2、中央调控阶段

当线粒体通透性发生改变，细胞色素 C 从线粒体释放到胞质中，这一变化会激活内源性凋亡通路，在细胞凋亡的调控过程中发挥关键作用。

3、结构改变阶段（执行阶段）

基于信号传递和中央调控两个起始阶段的作用，凋亡蛋白酶被进一步激活，引发酶促级联反应。在该阶段，细胞出现如形成凋亡小体等形态学改变，最终完成细胞凋亡的整个过程 。

细胞凋亡的影响因素分为抑制因素和诱导因素，同时相关基因也在其中发挥重要作用，具体如下：

1、抑制因素

（1）生长因子：能够抑制细胞凋亡，维持细胞的存活与正常生长。

（2）细胞基质：可为细胞提供支持与信号，对细胞凋亡起到一定的抑制作用。

（3）性激素：在体内参与细胞凋亡的调节，具有抑制细胞凋亡的效果。

（4）某些病毒蛋白：部分病毒产生的蛋白能够干扰细胞正常凋亡进程，起到抑制凋亡的作用。

2、诱导因素

（1）生长因子缺乏：当生长因子不足时，无法满足细胞生存需求，从而诱导细胞凋亡。

（2）糖皮质激素：可促使细胞发生凋亡，影响细胞的正常生命活动。

（3）自由基：其引发的氧化应激等反应，能够诱导细胞凋亡。

（4）电离辐射：会对细胞造成损伤，进而诱导细胞凋亡。

3、相关基因

（1）促进凋亡基因：如BAD、BAK、TP53等基因，能够推动细胞凋亡过程的发生。

（2）抑制凋亡基因：BC12、BCLXL、BCL2L等基因可阻止细胞凋亡，维持细胞存活。

（3）双向调节基因：以CMYC基因为代表，在生长因子充足时促进细胞增殖，而生长因子缺乏时则会引起细胞凋亡。

细胞凋亡在临床上具有重要的意义，它对于维持生物体的健康和疾病治疗都扮演着关键的角色。

1、组织稳态

细胞凋亡有助于维持组织和器官的正常结构和功能，通过清除老化、受损或异常的细胞，保持组织的稳态。

2、疾病诊断

通过检测细胞凋亡相关的形态学变化、生化指标等，有助于疾病的诊断和病情评估。例如，在肿瘤诊断中，可通过观察肿瘤组织中细胞凋亡的情况，如凋亡小体的形成、DNA 梯状条带等，辅助判断肿瘤的恶性程度和发展阶段。在神经退行性疾病中，检测神经细胞的凋亡水平也有助于了解疾病的进展情况。

3、疾病治疗

（1）肿瘤治疗：一方面，可以通过诱导肿瘤细胞凋亡来治疗肿瘤。例如，利用化疗药物、放疗等手段，促使肿瘤细胞发生凋亡，从而抑制肿瘤的生长和扩散。另一方面，研究发现一些肿瘤细胞会通过上调抗凋亡蛋白（如 Bcl - 2 等）来逃避凋亡，因此开发针对这些抗凋亡蛋白的抑制剂，可增强肿瘤细胞对凋亡的敏感性，提高肿瘤治疗效果。

（2）自身免疫病治疗：对于自身免疫病，由于淋巴细胞凋亡不足，导致自身反应性淋巴细胞存活并攻击自身组织。通过促进这些异常淋巴细胞的凋亡，可减少自身免疫反应，缓解病情。例如，使用糖皮质激素等药物诱导淋巴细胞凋亡，用于治疗某些自身免疫性疾病。

（3）神经退行性疾病治疗：在神经退行性疾病中，如帕金森病、阿尔茨海默病等，大量神经细胞凋亡导致神经功能受损。因此，研发能够抑制神经细胞凋亡的药物或治疗方法，有望保护神经细胞，延缓疾病进展。例如，一些研究发现神经营养因子可以通过激活相关信号通路，抑制神经细胞凋亡，为神经退行性疾病的治疗提供了新的思路。

4、药物研发

（1）筛选凋亡调节药物：以细胞凋亡相关分子为靶点，筛选能够调节细胞凋亡的药物。例如，筛选能够激活凋亡蛋白酶的小分子化合物，或者能够抑制抗凋亡蛋白的药物，为开发新型治疗药物提供依据。

（2）评估药物疗效：在药物研发过程中，通过检测药物对细胞凋亡的影响，评估药物的疗效和作用机制。例如，观察药物是否能够诱导肿瘤细胞凋亡，以及对正常细胞凋亡的影响，有助于确定药物的治疗窗口和安全性。

1、细胞凋亡不足或缺乏引起的疾病

细胞凋亡不足或缺乏可以使相关细胞寿命延长，引起疾病，如肿瘤和自身免疫病。辐射或化学药物可引起细胞DNA的损伤，这种损伤诱发p53蛋白的表达增加。p53蛋白增加使细胞停滞在G1期，进行DNA修复。假如DNA损伤太大不能修复，则p53诱导细胞凋亡。如果TP53基因突变或丢失，不能诱导凋亡，细胞就会存活，最终这种有DNA损伤的细胞就发生恶性转化，导致肿瘤形成。

2、细胞凋亡过程引起的疾病

细胞凋亡过程也可以引起人类疾病。如神经变性疾病、缺血性损伤和病毒感染。神经变性疾病如帕金森病、亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默病等都有大量神经细胞的凋亡，其可能的机制是蛋白折叠异常。

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